多肽藥開發闊步前行

　　目前超過7000種天然存在的多肽已被確定，並且這些多肽在人體生理學方麵發揮著關鍵角色，包括激素、神經遞質、生長因子、離子通道配體，或抗感染作用。

多肽藥

　　在過去的十年中，多肽已在醫藥和生物技術領域獲得了廣泛應用，治療性多肽的研究目前也正經曆一場商業化的複興。

　　應用不止於GLP-1

　　從癌症到糖尿病，又擴展到孤兒藥，甚至傳染病和炎症領域；有別於傳統注射給藥的替代給藥方式，進一步拓展多肽藥空間

　　在治療性多肽藥物中，不乏“重磅炸彈”。比如，雅培用於治療前列腺癌症的多肽藥物醋酸亮丙瑞林，2011年全球銷售額超過23億美元；賽諾菲的來得時（介於多肽藥物和小分子生物藥之間）2013年銷售額達到79億美元。目前，FDA批準上市的多肽藥物超過60隻，這一趨勢有望顯著增長；還有大約140隻多肽類藥物處於臨床試驗階段，超過500隻處於臨床前研究階段。

　　在價值方麵，據預測，全球多肽藥物市場會從2011年的141億美元增加至2018年的大約254億美元。其中，創新型多肽藥物市場將從2011年的86億美元增加至2018年的大約170億美元。

　　最近的一個創新型多肽藥物的例子是治療2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑，最突出的是Victoza（liraglutide，利拉魯肽），已達到重磅炸彈級銷售水平。禮來一周1次皮下注射劑Trulicity（dulaglutide）也於去年在歐美同時獲得批準。

　　目前治療用途的多肽藥物主要針對的疾病領域是代謝性疾病和腫瘤學，前者主要是由於肥胖和2型糖尿病流行病學增長，後者由於死亡率上升需要化療的更換及癌症支持治療。在北美地區，肽療法在糖尿病和肥胖症領域的應用占據著最大的市場份額，預計未來亞洲市場將會迎來高速增長。

　　此外，多肽藥物也已擴展到孤兒藥。比如：已經獲得FDA批準上市包括GLP-2受體激動劑teduglutide，用於治療短腸綜合征；生長抑素受體激動劑pasireotide，用於治療庫欣綜合征。目前的趨勢還指向傳染病和炎症領域，有幾種多肽正在這些疾病領域進行臨床試驗。

　　目前，大約75％的肽類藥物通過注射劑途徑給藥。然而，隨著技術發展，其他給藥形式正日益受到關注，包括口服、鼻內和經皮遞送的途徑。一個替代給藥途徑的例子是通過金納米粒子（Midatech）和PharmFilm舌溶膜劑技術（Monosol Rx）進行經口腔遞送，Midasol Therapeutics公司目前正在利用胰島素糖基化納米金粒子臨床開發經口腔遞送係統。另一個例子是ActoGeniX公司的TopAct技術平台，可口服遞送多肽使其直接在胃腸道中表達。

　　替代給藥形式也使得多肽治療劑更多地應用於其它疾病領域。比如炎症，多肽的局部給藥可以是高度有效的新治療方法。另外，肽通常是優良的生物標誌物，因此也可用於診斷目的；多肽還被發現可作為疫苗應用。

　　新型肽技術

　　多功能肽在代謝領域（特別是GLP-1激動劑）獲得大發展；細胞穿透肽技術具有良好的靶向性，但麵臨生物利用損耗方麵的挑戰

　　天然存在的多肽中，有一些是代表性極好的治療劑。在代謝領域，例如腸道，微生物含有豐富的多樣化細菌，可識別從蛋白質片段、降解產物或信號分子產生的新肽。我們深信，微生物研究的不斷深入，將為代謝性疾病多肽療法帶來豐富的機會。

　　然而，對於創新多肽藥物研發，化學家必須超越傳統的肽技術。其中，代表多種藥理活性的多功能肽就是該領域的一個新興技術，如雙倍甚至三倍激動作用。這種方法需要基於基因組信息的研究。顯而易見的是，敲除動物中，隻有一個單一的基因被敲除，往往沒有明顯的表型。此外，盡管G蛋白耦連受體（GPCR）領域已成功識別幾個選擇性激動劑和拮抗劑進入臨床開發中，然而隻有少數的對應配體最終獲得藥物批準。不過，藥物開發提供了生物係統和多靶點方案。另一個方麵，多聚藥理學方法針對患者群體實施更加個性化治療也有了可能性。

　　當前開發中的多功能肽包括抗菌肽候選藥物，具有額外的生物學功能，如免疫刺激和傷口愈合。

　　多功能肽在GLP-1激動劑領域得到了更好地展現。該領域有幾個產品已經獲得批準上市並且取得了巨大的商業成功，包括Byetta（艾塞那肽）、Bydureon（艾塞那肽長效劑）、Victoza（利拉魯肽）、Lyxumia（利西拉肽），以及最近的Tanzeum（阿必魯肽）。縱觀臨床和臨床前的新藥研發管線，顯而易見的是，幾家公司都集中在GLP-1雙重甚至三重激動劑開發，用於2型糖尿病和/或肥胖（表1）更加多樣化和個性化的治療。

　　除了多功能肽，還有一個焦點是改善患者的方便性和依從性，因此，針對較少頻率給藥，或GLP口服給藥的嚐試，亦在開展臨床開發。

　　其它具有GLP-1激動作用的肽化合物或分子包括：胰高血糖素（GCG）、葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）、腸促胰酶肽B（CCKB）和胰高血糖素樣肽2（GLP-2）。

　　臨床上最晚期的多功能肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG雙重激動劑，其目前正在對超重和糖尿病患者進行臨床概念證明研究中。GLP-1-GCG雙重激動劑（其中一些由天然雙作用腸肽泌酸調節素進行調節）預計將比GLP-1激動劑對超重伴糖尿病患者提供更大的體重減輕作用。另一個例子是GLP-1-CCKB雙激動劑，其中，預計CCKB激動作用加GLP-1作用以增強胰腺β細胞的功能，而這又可能最小化或防止2型糖尿病進展。這些創新增加了GLP-1的既定效果，且第二活性可能增加更多的功效，因而適用於個性化醫療解決方案。

　　最近幾年，隨著技術方麵的發展，膜的滲透性元件植入物已經出現，包括“細胞穿透肽”，如穿膜或轉錄反式激活物（TAT）序列，使其有可能一定程度上到達肽的細胞內靶點。細胞穿透肽的一個挑戰是，通過口服的生物利用肽，通常隻有一小部分達到靶點，效力損失很大。另一個重要的方麵是細胞穿透肽開發時，還要考慮分子性質是否類似於那些小分子，包括低特異性，由於分布容積的增加可能會引起更大的安全隱患。

　　值得一提的是，多肽與小分子、寡核糖核苷酸或抗體形成共軛物作為全新的手段，開發創新型多肽治療藥物，具有改善功效和安全性作用。例如，在腫瘤學領域，這種方法已經獲得了業內的興趣，超過20隻多肽偶聯物在臨床試驗中。

　　結語

　　近年來，多肽作為治療藥物已越來越受到關注。超過60隻多肽藥物已經獲得批準上市，並使患者受益，同時還有幾百個新的治療肽處於臨床前和臨床開發中。這是多肽藥物開發成功的關鍵保障。

　　多肽藥物未來的發展，將繼續建立在天然肽的優勢上，與傳統設計合理應用，改善其弱點，如化學和物理性能。新型肽技術，包括多功能肽、細胞穿透肽和多肽藥物共軛物，將有助於擴大肽的適用性治療。考慮到所有上述因素，我們深信，肽作為未來治療療法，在未得到滿足的醫療需求方麵擁有巨大的潛力。