從四個階段看我國仿製藥與原研藥差距根源
【第一階段】
申報臨床前的藥學研究
“兩個要求”有差距
1.對申報樣品生產規模的要求。發達國家是連續3批、每批至少10萬片，這體現了工藝穩定性和工業藥劑學，同時對研發資金提出要求。而我國對該點要求較為模糊，導致很多研發單位1萬～3萬片就申報了，甚至更少。
2.對溶出度的要求。溶出度試驗是口服固體製劑重中之重的評價指標，是撬動製劑研發的“杠杆”，所以發達國家早在上個世紀90年代就提出“在有針對性的溶出度試驗條件下（該針對性包含區分力、體內外相關性等要素），仿製製劑3批樣品在多介質中的溶出行為均應與原研製劑一致”的研發要求，這一要求極大地促進和迫使研發單位對製劑各個要素（原料藥、輔料、設備、工藝、人員等）開展深入研究。
2011年4月，我國也明確了這一要求，但之前僅按照質量標準中的“三個一”（一個介質、一個時間點、一個限度）來要求。由於標準過低，使得研發單位無需細致的製劑開發便能符合要求並通過檢驗複核。
溶出度試驗“三個一”遠不夠
首先，針對六類仿製製劑開發，照搬既有質量標準。由於既有質量標準很多均采用高轉速或高濃度表麵活性劑或高溶解性介質等沒有區分力的試驗條件，使得仿製製劑開發難度大大減低，質量也就難以匹敵原研製劑。既有質量標準之所以製訂得如此寬鬆，原因如下：
1.國內質量標準。我國的質量標準與發達國家仍然存在差距，如《中國藥典（2010年版）》中的卡馬西平片為：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min不得少於65%限度。而日本要求為：槳板法、75轉、在pH1.2、4.0、6.8和水共4種溶出介質中，5分鍾均不得過60%和30分鍾均不得少於70%（因該藥物是治療窗狹窄藥物，故前點不能有“突釋效應”）。
2.發達國家公開的質量標準中很多是“煙霧彈”，包括原研企業申報的進口質量標準。取數批原研製劑樣品按以上標準檢測，會發現很多產品呈現15～30min、85%以上結果。在這種沒有區分力的試驗條件下去研製仿製製劑，往往會造成“對於部分患者（尤其中老年人群）安全無效”的臨床結果。之所以如此，蓋因該試驗太重要：不會評價就不知仿製製劑研發的深度與程度，所以發達國家有所隱瞞。
遺憾的是，我們在進行進口藥品質量標準複核時，相關機構盲目迷信原研企業，不敢提出異議，而當其後研發單位按照這些標準研發時，便落入了“對方已經設好的技術陷阱”。
其次，針對三類仿製製劑開發，各研發單位購買來一批原研製劑後自行測得多條溶出曲線，由於沒有規範性，久而久之變成了走形式。
最後，由於尚未要求藥檢所複核多條溶出曲線，導致部分研發單位大膽造假。
建設性意見
1.國家設立專項基金（約1億元），針對市場主流的1000個品種購買至少3批原研製劑樣品（包括三類仿製藥），逐步建立起《原研製劑多條溶出曲線數據庫》和《原研製劑雜質譜數據庫》，並予以公布，以備企業仿製時和國家市場抽查時使用。
2.藥檢所抽查申報產品的多條溶出曲線真實性。此舉將極大縮減申報數量，因為需要深入的製劑研究方能達到，並將充分體現本行業的高科技價值所在。
3.對藥品上市後的市場抽查應開展“多條溶出曲線”檢驗，此舉將極大地促使製劑企業深入研究與控製工藝，從而使批批樣品質量均一穩定。
【第二階段】
臨床試驗
BE試驗不是“金標準”
針對仿製藥需開展生物等效性試驗（BE試驗）。通常采用24例受試者抽血、測得血藥濃度曲線來驗證仿製製劑體內行為與原研製劑一致。該試驗即便真實成功，由於我國該試驗用樣品的生產規模往往為2萬～3萬片（甚至更小），伴隨其後的工業放大，質量很容易發生偏移，到了臨床很可能與原研製劑品質相差甚遠。
同時，我們還應清醒地認識到，BE試驗不是“金標準”。該試驗在我國一般采用年輕健康男性作為受試者，是人體最佳狀態，其體內環境與中老年人有較大差異，而臨床患者卻多為中老年人。
體外溶出曲線是必須的
越來越多的文獻報道稱：通過BE試驗的部分仿製藥臨床療效與原研藥依然有差距，除非該試驗采用各年齡段、男女各半方式進行。而日本國家藥監局早在上個世紀90年代便已認識到這一點，製訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術要求——強調體外溶出曲線比較的重要性與必須性。因為隻有通過多層次、多角度、多方麵的體外溶出行為比對要求，才能使仿製藥企業深入研究製劑工藝與處方，從而使得仿製製劑內在品質無限趨近原研製劑。而且該法簡便易行、科學合理、便於重現、難以造假。
筆者建議：國家設專項資金（約300萬元/年），用於10個產品的BE試驗複核，可分別查驗5個申報品種（一經發現研發造假，則應嚴懲不貸）和5個市場流通品種（一經發現質量有問題，則應警告甚至撤銷文號）。
【第三階段】
工業放大
口服固體製劑的核心與難點就在工業放大，因為隨著生產規模的放大，產品內在品質極易發生偏移。發達國家規定：針對BE試驗成功樣品的生產規模，今後放大10倍以內的需采用多條溶出曲線予以驗證，要求仿製製劑體外多條溶出曲線均需與原研製劑一致；如超出10倍，則應重新進行BE試驗，隨後再以此為起點，可再放大10倍生產規模。
由於我國此前僅要求按質量標準中“三個一”檢驗合格即可，因此，工業放大時即便質量發生偏移，企業也很難知曉。
【第四階段】
上市銷售、進入臨床
國產仿製藥按既有質量標準檢驗幾乎均合格，但部分產品臨床表現差強人意，結果導致醫生與患者對整體國產仿製藥產生質疑，從而引申出藥品招標時的無奈之舉——“一品雙規”。這也直接促使原研藥占據了大部分高端市場，實現“高舉高打”的戰略。反觀國產製劑中出口至國際高端市場的僅鳳毛麟角，這也充分證明我國製劑基礎極為薄弱。
評價性抽驗的收獲
國家食品藥品監管總局早已意識到這一點，自2008年起開展了“國家藥品評價性抽驗工作”，力爭通過“探索性研究”找到兩者在體外某項檢測指標上的差距，而該指標又與臨床療效息息相關，從而指明國產仿製製劑的努力方向。
為此，在全國藥檢係統內開展了“采用體外多條溶出曲線比對法來評價我國已上市仿製製劑質量”工作，結果表明：針對沒有製劑難度的品種（如BCS分類係統第一類藥物——高溶解/高滲透性）幾無差異，而針對有製劑難度的品種（如難溶性口服固體製劑、緩控釋製劑、腸溶製劑、pH值依賴型製劑、治療窗狹窄藥物製劑），我國已上市品種體外溶出行為與原研製劑一致的寥寥無幾，很多存在顯著性差異，這充分揭示了臨床上的差異性。
在2014年中國藥品質量安全年會（暨2013年國家藥品評價性抽驗經驗交流會）上，中檢院專家在“主會場報告：化學藥品質量共性問題分析”中闡述道：“近年來各藥檢所在評價性抽驗中已經發現，多數國產固體製劑的溶出曲線與參比製劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經成為評價固體口服製劑有效性的瓶頸。”同時，在國家食藥監總局網站的“十二五規劃解讀”中也有相同描述：“仿製藥與原研藥相比質量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監督管理局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作。結果顯示，仿製藥總體質量有保證，但部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。”以上可謂是7年評價性抽驗工作的最大收獲。
標準就是生產力
從上可知，由於我國現行標準要求低（“三個一”），導致結果合格、企業也就不知曉努力方向。所以，我們應充分利用“標準就是生產力”的主旨——隻有製訂出客觀合理的“高標準、嚴要求”的質量評價體係，方能撬動和推動企業進行深入的研發與質控，從而製造出高品質的仿製藥。
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