工藝部固體篩選平台

•幹燥

•化學成分

•分子的構象、構型

•研磨

•分子內和分子間的作用力

•溫度

•降溫速度

•結晶溶劑(最重要的影響因素)

•攪拌

•壓力(析晶、壓片時的壓力)

•蒸發結晶

      蒸發除去溶劑,使溶液由不飽和變為飽和,繼續蒸發,過飽和的溶質就會呈晶體析出

•冷卻結晶

      使溶液冷卻降溫,成為過飽和溶液

      適用於溶解度隨溫度的降低而顯著下降的物係結晶方式

•重結晶

      將晶體溶於溶劑或熔融以後,又重新從溶液或熔體中結晶的過程

      純化 API

•沉澱結晶

      快速結晶,是反應結晶、鹽析結晶(包含溶析結晶)等過程的統稱

      通過液流混合產生過飽和度,如加入第三組分包括沉澱劑、稀釋劑、反應劑等

多晶型現象是指同一化合物因存在多種不同的排列形式和分子構象而形成不同晶型的現象。

原料藥的不同晶型可能具有不同的物理和化學性質，可能對原料藥及製劑的穩定性、製劑的生產工藝、溶出度及生物利用度等產生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。

所以研究原料藥的多晶型現象以及晶型可能對藥物全生命周期各環節產生的影響，是保證藥物質量的核心內容和關鍵環節，對化學仿製藥的研發具有重大意義。

•監管機構要求對藥物的多態性進行徹底的篩選,要求藥企對其中一種形式或規定的混合形式做出經證實的選擇。美國藥監局(FDA)和中國藥監局在藥物申報中對此提出了明確規定,要求對藥物多晶型現象進行研究並提供相應數據。

•對於新藥的研發，需要進行全麵係統的多晶型篩選,找到盡可能多的晶型,然後使用各種固態方法對這些晶型進行深入的研究和評估,從而找到最適合開發的晶型。

•選定最佳晶型後,下一步就是開發能始終如一生產該晶型的化學工藝;最後一步是根據製劑對原料藥固態性質的要求,對結晶工藝進行優化和控製,確定生產具有這些固態性質的最佳工藝參數,從而保證生產得到的晶型具有理想的物理性質,比如晶體表象,粒徑分布,比表麵積等。這種通過實驗設計來保證質量的方法必須對藥物晶型具有非常全麵深刻的理解才能實現。

2007年7月美國FDA發布的仿製藥晶型研究的技術指導原則指出多晶型包括晶體或者無定型,也包括溶劑化物和水合物,具體描述如下:

•晶體狀態時,由於分子在晶格中具有不同的排列或構象;

•無定形狀態,分子的排列沒有規則,不具有可識別的晶格;

•溶劑化物是指晶格中含有當量或非當量的溶劑。如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。

雜質可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩定性。因此,用早期批次的仍含有許多雜質的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結果。在特別不幸的情況下,在初步篩選中可能沒有發現重要的形式。因此,建議用最終GMP程序生產的一批具有待上市產品的雜質特征原料藥,至少重複有限的多晶型篩選。