腫瘤創新藥中國勢力

　　腫瘤是全球人類生命的主要危險，近年來在中國的發病率及致死率持續上升，已成為公共衛生係統的嚴重威脅。與此同時，精準醫療、腫瘤免疫治療等新興技術帶來的突破性治療革新讓整個業界激動。

　　為此，在DIA年會“創新腫瘤治療的突破性進展及對中國企業創新研發的展望”專題會議上，國內外製藥企業、臨床機構和藥監審評部門的資深專家，以及報告者和聽眾間開展了一場別開生麵的“頭腦風暴”。

　　不同的思路、不同的戰略、不同的策略在此匯聚，以全球腫瘤治療的革命性進展之“經驗為我用”，深入探討中國不遠將來如何能在全球創新中確立自己的地位和特點，更好地造福於中國乃至世界腫瘤患者。

　　［宏觀］

　　全球趨勢

　　周彩存：伴隨診斷未來地位凸顯

　　●從前，Ⅲ期臨床是最重要的；現在，Ⅰ期臨床研究更為重要。

　　●如果企業用原有的臨床研究思路去做靶向藥物的研究，那麽獲得的恐怕更多是失望。

　　●很多臨床研究都是Biomarker驅動的研究，通過對Biomarker的檢測招募到範圍更小的病人，提高研究成功率。但Biomarker檢測陰性並不完全代表這部分病人就不會從這個藥物獲益。作為藥廠，不但要研發藥物，還要研究相關Biomarker的檢測，這就是伴隨診斷，要建立自己的診斷標準。

　　●判斷腫瘤進展的RECIST標準一般是針對化療藥物的，用於靶向藥物不一定合適。

　　金太光：轉化醫學提升新藥研發成功率

　　大量研究結果表明，大多數後期新藥研發的失敗是由於療效不確定。究其原因，往往是因為對藥物靶點和疾病生物學之間的關係缺乏了解，這也是運用傳統研發模式的必然結果。由於基礎和臨床的脫節，早期臨床和後期臨床的脫節，傳統的研發模式根本不能適應靶向藥物的研發需求。

　　轉化醫學的介入為我們扭轉低研發產出率這個不利局麵提供了思路。轉化醫學是以患者需求為中心，在實驗室與臨床之間搭建一個雙向轉化的通道。

　　近年來，大型醫藥企業都在傳統的藥物研發中添加了轉化醫學理念，目的是提高新藥研發的成功率，降低新藥開發的成本。

　　［微觀］

　　公司案例

　　魯先平：“百姓用得起的新藥”立足於原創研發能力

　　創新藥物的研發具有重要性和緊迫性，研發創新藥的目的是為了滿足臨床需求，提高可及性和可承受性。

　　在美國這樣擁有全球最多的新型抗腫瘤藥和健全醫保體係的國家，腫瘤患者五年平均死亡率大概是10%，歐洲是25%，而創新機製藥物缺乏、價格不可承受、醫保體係缺失的中國則為50%。

　　2000年回國發展主要是看到生物科技日益受到國家重視的趨勢，深圳微芯生物科技目前專注於原創小分子藥物研發。其中,西達本胺作為全新作用機製的表觀遺傳調控劑已於去年獲批上市。

　　腫瘤的發生發展具有腫瘤異質性、腫瘤細胞可塑性、腫瘤幹細胞樣、腫瘤免疫逃逸四個特點，這是我們目前無法治愈腫瘤的根本原因所在。而這四個障礙的關鍵調控就是通過表觀遺傳對染色質的重編程效應來實現對不同信號通路基因表達的改變。

　　表觀遺傳的重要不僅是因為它瞄準了腫瘤細胞本身，還通過調控腫瘤的微環境，有效地解決上述四個障礙。

　　西達本胺具有直接抑製血液及淋巴腫瘤細胞周期並誘導細胞凋亡，誘導並激活腫瘤細胞抗原特異(CD8 T細胞介導)和非特異（NK細胞介導）的抗腫瘤細胞免疫，抑製腫瘤細胞的表型轉化及微環境的促耐藥及促轉移活性。

　　表觀遺傳研究史上的一個裏程碑式的實驗是2010年《Cell》雜誌發表的一篇關於肺癌耐藥性研究的文章，由於腫瘤異質性的存在或者某一組腫瘤幹細胞樣細胞的存在，它們對於靶向治療不敏感，對於化療不敏感，但是對於表觀遺傳調控劑則是敏感的，所以如果三種治療聯合使用的話，應該可以讓患者的生存期顯著延長。

　　於順江：發展源於創新和國際化

　　恒瑞目前有近9000名員工，研發從早期開發到臨床研究團隊共1300人。公司正在從小分子仿製藥向創新藥企業過渡，從腫瘤領域逐漸延伸到更多疾病治療領域。

　　恒瑞多年前通過“請進來”和“走出去”進行產業布局：引進國際化人才加強研發團隊建設，通過與跨國藥企的研發合作增強自身研發實力；將一些品種在美國、澳大利亞等歐美國家進行申報和開展臨床研究，提高國際化水準。

　　恒瑞很重視品種立項。2005年，小分子抗腫瘤靶向藥處於全球抗腫瘤藥領域的前沿，恒瑞通過國際合作獲得了阿帕替尼的開發權，產品在去年獲批上市。在這個過程中，不但提高了國內臨床醫生的臨床試驗能力，恒瑞的臨床試驗結果也得到了國際同行認可。

　　創新的過程中不斷和臨床專家溝通，研發那些臨床尚未被滿足的需求，不斷豐富腫瘤產品線，不但立足於小分子靶向藥物，還不斷向生物大分子邁進。

　　楊建新：新藥研發一定要尋求差異化優勢

　　公司成立之初，就立誌要做就做全球最好的抗癌新藥，在抗腫瘤藥研發過程中篩選患者和尋求差異化優勢非常重要。

　　我們在藥物研發的每個階段都進行檢測，結果不好的就停掉，以最大限度地節省資源、少走彎路。如果國外最新的藥物專利發表後，我們很快就能進行解析，並跟自己正在開發的藥物進行對比，如果發現我們研發的新藥沒有國外的好，就堅決放棄，重新設計新的藥物。

　　龔兆龍：逆向思維降低新藥開發風險

　　腫瘤藥中，超過50%的Ⅲ期臨床試驗的失敗原因，在於參與臨床試驗的患者人群缺乏針對性。我們進行腫瘤藥物研發的思路是倒過來的——從傳統的從靶點出發改為從大量腫瘤病人的基因組大數據出發，厘清了患者、藥物和基因之間的關係就是精準醫療。

　　在過去幾年，我們建立了全球最大的肝癌原代細胞庫，這些細胞株來源於中國肝癌病人，包含病人腫瘤組織的基因信息。我們可以用數百株細胞株評估藥物的有效性，並根據對藥物敏感的細胞株的腫瘤基因組大數據綜合分析結果，針對其共同信號通路尋找生物標記物。

　　在後續的臨床研究中，由於我們知道了藥物在腫瘤病人中大致有效率，並有明確的生物標記物找到這些有效病人群體。因而可以預見，以患者基因組大數據出發的逆向思維指導的新藥開發，將大大提高成功率，降低開發風險。

　　［支招］

　　經驗與思考

　　彭健：研發公司需要有力的項目領導者

　　大型跨國公司的臨床研發項目都有一個核心項目團隊負責，其項目負責人作為領頭人一般由醫學人員承擔，該項目團隊是由注冊、臨床開發戰略、醫學事務、統計學、市場、臨床運營、藥理毒理、藥學等方麵專家組成的多功能協作團隊，他們負責製定和評估產品臨床開發路徑、決策模式和研發風險及控製，進而對項目進行評估，判斷產品是否值得開發。

　　企業在立項時一定要有一個清晰的適應證定位和開發模式：該腫瘤適應證的迫切臨床需求是什麽？支持這個適應證臨床開發可能成功的依據是什麽？臨床開發潛在價值及臨床獲益的程度有多大？采取什麽臨床開發模式的上市速度最快、投入最小、風險最低、效率最高？每個開發模式有何風險？如何控製風險？這些都是核心問題。

　　楊誌敏：企業應多關注 “雪中送炭”的品種

　　近年來，我國抗腫瘤藥臨床申報量處於一個相對穩定的高度，創新性也在不斷增強，國內企業已經逐漸從改構產品轉向新靶點和新機製的突破，針對全新靶點的小分子藥、ADC、PD-1等品種亦有申報。

　　西達本胺以Ⅱ期臨床數據獲有條件批準，可以看出我們在審評創新藥的過程中已經不再是機械地要求企業按照既往的老套路，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗才能申報和獲批，隨著抗腫瘤藥物治療領域的研發創新、設計創新的不斷推進，從審評角度也要采取創新的模式。

　　科技創新的結果應轉化為患者的實際獲益，以患者為核心、解決臨床需求是研發需首要考慮的問題。建議企業充分關注疾病的流行病學數據對臨床研究和評價的價值，重視基礎研究並積極進行成果轉化；高度關注生物標記物在臨床研發各期的應用；善於積累和應用數據為模型和模擬做準備，提高研發的可預測性；充分借鑒同類產品及國外的研究數據，重視上市後的安全性監測。

　　從評價者的角度，針對“雪中送炭”、“錦上添花”和“百花齊放”三種不同類型的新藥審評思路完全不同，麵對目前無藥可治的疾病，一旦這樣類似“雪中送炭”的品種有很好的數據產生，采用有條件批準是可行的。

　　企業需要以滿足臨床需求為研發目標，尤其關注具有中國特色的瘤種。比如，肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等，同時也鼓勵企業研製孤兒藥及兒童用藥。

　　CDE也希望通過加大溝通交流的力度，針對“雪中送炭”類品種進行研發策略和評價標準的討論；以公開和明確的技術標準及指導原則增加審評的公開透明度。

　　［總結］

　　“頭腦風暴”

　　1 需要建立一個企業、臨床研究機構、審評機構、CRO及研發機構的合作平台，共同探討中國創新的思路、模式和政策製定等重大問題，並進行具體的項目合作。要加強國內有轉化醫學研究實力的臨床機構和專家與企業的合作，尋求合理的合作模式。

　　2 企業要充分關注臨床研究模式的重大轉變，了解決定當今抗腫瘤藥研發尤其是臨床開發的成功和效率的驅動力（如轉化醫學指導下的精準治療）和未來學科發展方向，確定產品線開發模式和重點優勢領域，通過國際合作來整合資源，並促進國內研發進程和國際市場的開拓。

　　3 從項目適應證定位角度考慮，項目開發要關注全球高發瘤種的中國特殊性（如生物標記物特殊性、臨床實踐的差異性等），以進行試驗人群選擇和方案設計，同時要高度關注針對中國特殊腫瘤（如肝癌、胃癌和食管癌等）獨特靶標、生物標記物相關藥物開發，或采用已上市靶向治療藥結合其作用靶點，在上述相關中國特殊腫瘤進行臨床開發。

　　4 在國家藥監管理和技術審評部門對抗腫瘤創新藥對難治性中國特殊瘤種臨床急迫需求滿足程度、利弊權衡越來越關注，其臨床技術要求日趨靈活和明確的今天，企業應加強對這些中國特殊瘤種開發的創新和投入力度，提升臨床研究的質量和對患者安全風險的控製，並加強與審評審批機構的交流。

　　5 為大幅度提升企業創新的成功率、效率、風險管理和進行項目的科學評估，製定創新藥項目的臨床開發計劃和進行科學的項目管理，顯得越來越重要和緊迫。

　　6 中國迫切需要創新性的研發模式和思路，思路決定出路。