小分子候選藥“前傳”

現代藥物開發早已不是“神農嚐百草”的模式。一是倫理上不允許，進入臨床的藥物不僅要有一定的患者受益根據，更得保證安全性。二是如果不進行一定的篩選，臨床需要試驗的化合物太多，將給招募病人帶來很大的困難。三是如果臨床藥物未經篩選，失敗率會很高，廠家從經濟角度看也承受不起。
這裏有幾個概念需要明確：進入臨床的藥物叫做候選藥物；尋找候選藥物的研究過程叫做新藥發現（drug discovery）；遴選上市藥物、確定適應症、適用人群的臨床研究叫做新藥開發（drug development）。

藥物分子其貌不揚，與數以億計的已知分子看上去並無太大區別，在天文數字般的虛擬分子中更是滄海一粟。如果比較任何單一生物性質，藥物分子也不一定是同係列分子中最好的。
藥物性質最核心的特征是均衡性，即所有性質都達到一定標準，這個特性令新藥的發現困難重重。因為藥物分子和其它分子相貌接近，所以僅憑分子結構找出藥物幾乎不可能。因為要求性質平衡，所以每個候選分子必須所有性質都檢測才能知道哪個能成藥，所以藥物的發現過程繁瑣複雜。

高通量篩選

把每個已知化合物的每個性質都測一遍顯然不現實，所以藥物的發現有一個篩選流水線。流水線最上遊的是最便宜、篩選通量最大的性質測試方法，下遊是複雜、昂貴的測試方法。現在的研發模式以調控靶點蛋白的生物活性開頭，通常要通過高通量篩選大量化合物（HTS）。
這隻是形式上的最上遊，實際上化合物庫的設計已經排除了大量所謂非類藥化合物，比如含有毒性基團如硫脲、代謝不穩定基團如酯基、違背“5規則”等預測藥代性質規則的化合物一般不在化合物庫裏。這些原則在後麵的優化階段同樣適用。化合物庫一般是已知活性分子骨架或其類似結構的衍生物，所以能進入化合物庫的都已經曆好幾輪淘汰。

找到苗頭/先導化合物

HTS很難找到性質足夠好的化合物，但通常能找到可以優化成藥物分子水平的所謂苗頭化合物（hits），和經過活性驗證並且是可優化的先導化合物（leads）。
這些化合物需要複雜的優化過程才能選拔出藥物分子。根據特定靶點的生理病理功能、內源性配體的結合強度等因素，靶向不同的靶點，配體要求的活性也不盡相同。
現在的優化技術一般可以把先導化合物提高100～1000倍活性，所以如果需要藥物活性在1nM，先導物活性要在1uM左右。如果靶點的晶體結構已知，有時會大大提高優化效率，所以解析靶點蛋白的晶體結構是項目早期的一個重要工作。

其它性質的平衡優化

提高活性的同時還要平衡很多其它性質的優化。化合物的選擇性、代謝穩定性等藥代性質和活性幾乎要同步優化。稍後需要去除一些常見的不良生物性質，如對解毒酶CYP抑製與誘導、對影響心肌電生理有幹擾的hERG活性、基因毒性等。治療疾病不同，對化合物性質的要求也不同。比如，癌症藥物通常比減肥藥物能容忍更多的設計缺陷。
當性質接近藥物水平時，這些經過優化的化合物要在更複雜、更昂貴的短期、長期動物療效（通常需要多劑量、多物種），細胞和整體動物水平的安全性、毒性等實驗中測試。另外，藥物分子的大規模合成（公斤級）問題也得解決。

機理的重要性提高

現代候選藥物的一個重要特性是，動物實驗的療效來自目標靶點。雖然有很多成功藥物的靶點未知，但是現在新藥的發現過程和藥監部門對藥品性能要求的嚴格程度，令機理的重要性比以前要高。機理的重要性主要是對開發廠家而言，病人並不關心藥物通過何種機理起效。
如果機理及其相關生物標記對廠家臨床開發的病人選擇、毒副反應的防止、非應答人群解釋等非常有利，就能大大降低開發風險。所以，候選藥物不僅要有劑量依賴性的動物活性，而且靶標組織的自由藥物濃度也要足以抑製靶標蛋白，並且要有相關證據，通常是該蛋白下遊的所謂生物標記在治療劑量發生變化。

不該做的一概不做

最後，對於候選藥物而言，不僅該做的事要做得很好，而且不該做的事必須一概不做。
這個化合物和靶點蛋白一般要有小於10nM的結合強度，和其它所有蛋白的結合強度要大於100nM，和hERG、CYP等有毒性後果蛋白的結合強度要更低。化合物必須能做成臨床使用需要的劑型，在體內要足夠穩定、分布合理、在標靶組織有足夠的自由藥物濃度。該化合物在動物模型要顯示劑量依賴性療效、療效強度和化合物活性，以及靶點的功能與機理生物標記物變化相關，一般情況下要在大於10～30倍劑量時無安全性和毒性問題。這個化合物還必須能以較低成本大量生產。
並不是每個項目都能找到這樣的化合物，最主要的障礙是活性/靶點組織濃度、生物標記、療效三者之間的平行性。比如，一個化合物在動物模型有療效，但一個無活性、或有活性但靶點組織濃度很低的類似物也同樣有療效，那麽觀察的療效可能是假陽性。

結語<<<

即使是這樣高度優化的化合物，進入臨床的成功率依然很低，主要是因為現在的科技水平無法準確定義什麽樣的候選藥物進入臨床能獲得100%成功。上麵提到的那些標準雖然已經十分複雜，但還是遠遠不能預測臨床表現。現在平均每60個候選藥物有30個能通過GLP毒性實驗進入臨床研究，3個能最後上市，其中1個能成為公司賴以生存的明星藥物。