重磅關注！臨床試驗數據現場核查要點解讀

CFDA頒布的第228號公告，詳細列舉了臨床試驗數據現場核查要點。
 
實際上，所有的核查都是針對文件的核查，臨床研究的操作過程是無法核查的。所以，針對這些核查要點，申辦方或CRO公司的文件準備工作非常重要。以下筆者的解讀與點評中，“1、1.1、1.2、1.3、2……”編號與228號公告文一一對應。
 
1.臨床試驗條件與合規性
 
1.1 臨床試驗單位承擔藥物臨床試驗的條件與合規性
這個部分清晰明了。臨床試驗要有CFDA的批件，要在獲得批準的臨床藥理基地進行（有機構資格認定證書）。
 
1.2 倫理審查批件及記錄的原始性及完整性
這裏要求有倫理委員會的批件、簽到表和原始的會議記錄。申辦方或CRO公司不一定能夠拿到倫理委員會的會議記錄，但倫理委員會一定要保留原始會議記錄。
同時，如果研究者也是倫理委員會的一員，申辦方或CRO公司需要核實研究者未參與投票表決，並有相應的記錄。
 
1.3 提出了對申辦方與機構之間的臨床試驗合同的具體要求。

1.4 申辦方與CRO公司之間的合同的要求。
 
2.臨床試驗部分
 
2.1 受試者篩選/入組相關數據鏈的完整性
這部分要求有完整的受試者篩選登記表。篩選登記表中應該包括篩選失敗的患者，針對所有參與篩選的患者，患者病曆裏應該有原始數據的記錄。所有參與篩選的患者都應簽署知情同意書，並在原始病曆裏麵有相應的記錄。
要點中規定受試者代碼鑒認表和篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯係地址和聯係方式等），由此核查參加臨床試驗受試者的真實性。這點要求同國際上通行的“受試者代碼鑒認表”略有不同。一般情況下，“受試者代碼鑒認表”隻要求收集受試者的姓名和/或住院號，在需要時（如發生嚴重不良事件），可通過患者的篩選號找到患者的原始病曆。而要求收集患者身份證號、聯係地址和聯係方式等，雖然便於直接核查受試者的真實性，但這樣做有可能會讓患者覺得隱私權受到了損害。所以，最好在知情同意書中說明這一點。
 
2.2 知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性
所有參與篩選的患者必須簽署知情同意書，獲得知情同意書的過程必須記錄在原始病曆中，這一點是反複強調的。知情同意書的內容要符合GCP的要求。例如，ICH E6的4.8.10中規定了知情同意書的20個要點，如果哪一個要點沒有在知情同意書裏麵體現出來，也會是一個稽查的發現。
 
2.3 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據的溯源
這個部分詳細列舉了對原始數據的要求，大部分是臨床研究中的常規要求，都是必須做到的。有幾點需要提請注意：
一是采血記錄：因為采血是由護士操作的，但不是所有護士都屬於臨床研究團隊。監查過程中應該注意查看這份記錄。
二是檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室的原始數據：一般情況下，監查員隻需要檢查患者的原始病曆中的相關檢查報告等，看是否有研究者簡簽並注明日期，並且對異常值做出是否有臨床意義的判斷。根據核查要點的要求，我國的要求應該要高一些，這就要求有關科室的配合，所以針對臨床研究的數據需要存檔。
 
2.4 CRF中違背方案和嚴重不良事件（SAE）例數等關鍵數據
方案違背和嚴重不良事件是監查和稽查的重點，都需要如實記錄。對於嚴重不良事件的報告，往往需要一個反複核實、補充信息的過程，這個過程產生的相關文件都需要保留。
 
2.5 試驗用藥品/疫苗的管理過程與記錄
這是監查和稽查的重點。需要檢查的文件主要有藥檢報告、藥品的運單、藥品接收記錄表、藥品派發記錄表（給每個病人的）、藥品歸還記錄表（從病人那裏歸還的）、藥品退回登記表（退給申辦方的）或藥品銷毀登記表。
如果是需要低溫保存的產品，需要保留藥品運輸過程中的溫度記錄。如果有藥品超溫，藥品超溫報告表和申辦方出具的允許超溫藥品繼續使用的文件均需要保存。
保存藥品的冰箱的溫度記錄表是每次監查必須查看的。
 
2.6 臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄
這一點也是臨床研究監查中容易忽略的地方。因為不同的醫院管理模式不一樣，所以對於樣本采集的時間和處理過程的記錄也不一樣，有時讓監查工作感到困難。最好設計一個血樣或生物樣本采集/保存/運送登記表，由醫院的有關人員填寫完成，監查員在每次監查時進行核實並簽字。
 
3.委托研究
隨著臨床研究專業化的不斷發展，臨床研究的不同環節都被拆分給專業公司來進行。例如中心實驗室、中心閱片、中心心電圖等。申辦方需要提供委托合同，被委托單位稽查出現的問題等同於申辦方的問題。
 
4.其他
這個部分談的是配合稽查的問題。總的來講，對待稽查要誠實，不能主動掩飾問題，但也沒有必要提供稽查官員問題以外的信息。
 
5.BE、PK生物樣本檢測部分
這部分內容在現場核查要點上講得非常具體。部分與Ⅱ/Ⅲ期臨床研究相似的操作，在要求上也是相同的。
 
6.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗/疫苗臨床試驗部分數據庫的要求
這部分強調的是數據庫鎖定以後不再修改，或者即使有修改，需要有修改說明。鎖定數據庫的數據要與CRF表和原始病曆記錄裏麵的數據一致等。這些都是對數據庫的基本要求。數據庫鎖定前應該有數據核查會議報告、數據鎖定記錄等，這是核查數據庫鎖定後是否有數據更改以及數據一致性的基礎。醫藥行業今年下半年以來巨震不斷。
11月中旬，國家食藥監總局公布了《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》（下稱《意見》），其中提出，部分仿製藥需在2018年底前完成一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準文號。
作為全球第二大的醫藥消費市場，目前中國近17萬個藥品批準文號中95%以上均為仿製藥。有業內資深人士認為，此次一致性評價或直接導致藥品文號消亡至現有數量的10%～20%，而首當其衝的是在2006～2007年間大量申報品種的醫藥企業，中國近5000家製藥企業中的約3000家化藥仿製藥企業將直麵嚴峻的行業整合拐點。
 
質量整肅
投資界接連呼籲，《意見》對於仿製藥企來說是重磅利好：根據最新透露的方案，對通過質量一致性評價的仿製藥，人社部正會同國家衛計委製定與原研藥相同的支付標準，按照同一額度來報銷，而不是按照現行的根據同一比例來報銷，這意味著患者在選擇藥物時會更多地傾向於更便宜的仿製藥，行業將迎來利好。
然而，在“未來”的利好兌現之前，國內大多數仿製藥企將不得不麵對大量文號被淘汰的現實。
“申報一致性評價，長期對行業一定是利好，但是短期內企業都會很痛苦。因為一致性評價要求企業在申報時所有的流程都要走一遍，每個藥品等於重新申請一次文號，我們內部估算申報至少要花一到兩年時間，而資金耗費每個品種需要至少300萬。”正大天晴藥業集團股份有限公司副總裁田舟山對《第一財經日報》記者透露。
正大天晴在2006～2007年間獲得大批藥品批準文號的企業之一，事實上，那段時間也正是國內不少製藥企業從“弱”轉“強”的關鍵時期，文號的多少直接與企業的實力掛鉤。
“2007年食藥監係統大地震，原因涉及藥品和醫療器械審批。那個年代藥品拿個批文就和生個孩子一樣簡單，甚至有企業一年拿到的批文品種就達到了100多個，要真按照標準來，可能連打圖譜的時間都不夠。所以，那段時間我們國家批準的藥品良莠不齊，影響直到現在。這也是這次食藥監要進行藥物質量整肅的根本原因。”一位不願透露姓名的業內資深人士對記者透露。
每個品種的一致性評價申請花費的時間需要1年～2年，資金300萬元起步，這意味著什麽？以目前國內的醫藥龍頭國藥集團和上藥集團來說，二者現有藥品批準文號1500個以上，倘若這些品種全部走一遍一致性評價的申請，需要的資金耗費就高達45億之多，更何況上千個醫藥品種要想在短短三年內全部申請完，從人力、物力的角度都似乎是個不太容易完成的任務。
 
如果不走一致性評價呢？
這個選擇對企業的打擊可能是更加致命的，因為根據公開的相關激勵措施，同一品種達到三家以上通過質量一致性評價的，在招標采購、醫保報銷等方麵不再選用未通過評價的品種，藥品的最主要銷售渠道被直接砍斷。