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新聞資訊

新型抗白血病藥物耐藥機製研究

2015-09-17
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轉錄基因的表觀調控在腫瘤等疾病的發展過程中起著重要作用。其中，核小體組蛋白賴氨酸N-端殘基的乙酰化，對遺傳表觀基因的調控尤為重要。乙酰化賴氨酸存在於近兩千個蛋白質中，參與了許多細胞變化過程。Bromodomains是包含110個氨基酸的蛋白質功能結構域，可選擇性識別組蛋白末端乙酰賴氨酸位點，參與表觀遺傳基因的讀取和調控，影響一些疾病的發生。基於Bromodomains靶體的小分子抑製劑的合成與應用，也成為藥物化學領域的研究熱點。

BET抑製劑阻斷Bromodomains蛋白功能是靶向治療的一個新思路。BET抑製劑能阻斷腫瘤幹細胞表達Myc。臨床前研究發現對多種腫瘤具有治療作用，美國已經開展臨床研究，早期臨床研究發現，這種藥物對急性髓樣白血病效果明顯，但存在耐藥問題，因此研究藥物耐受機製將是優化這類藥物的重要方向。


《自然》將同期發表兩篇論文，從不同角度探討BET抑製劑發生機製。其中一篇論文使用小鼠造血幹細胞和祖細胞融合蛋白MLL-AF9永生化製備一些耐藥單細胞克隆，在體和離體情況下，用典型的BET抑製劑I-BET，對I-BET耐藥的細胞不僅對小分子抑製劑JQ1交叉耐藥，也對基因敲除BET蛋白同樣耐受。藥物耐受不是通過促進藥物代謝和排泄，而是表現在白血病幹細胞自身。耐藥細胞染色體結合BRD4下降，關鍵目標基因Myc表達未發生改變，說明耐藥形成存在其他調節機製。研究發現，BET抑製劑耐受部分是通過提高Wnt/β-catenin信號通路，負向調節該信號通路能恢複I-BET敏感性。這些研究發現急性白血病的新生物學特征，說明BET抑製劑治療的潛在缺陷，並提出解決這種藥物耐受的解決思路。
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