政策解讀-仿製藥質量與療效一致性評價

與你工作的藥廠和企業有哪些關係？

深度剖析文，好學的你一定不會錯過。

2015年8月，國務院啟動藥品醫療器械審評審批製度改革，其中推進仿製藥質量和療效一致性評價（以下簡稱“仿製藥一致性評價”）是改革的重點任務之一。今年3月5日，國務院辦公廳印發的《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）（以下簡稱《意見》）正式對外公布，標誌著我國已上市仿製藥質量和療效一致性評價工作全麵展開。隨後，國家食品藥品監管總局出台《關於發布仿製藥質量和療效一致性評價參比製劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）、《關於發布仿製藥質量和療效一致性評價工作程序的公告》（2016年第105號）等一係列文件。5月26日，總局又發布了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉的公告》（2016年第106號），（以下簡稱《公告》）對仿製藥一致性評價工作進行了部署。6月21-22日，總局在北京召開了仿製藥質量和療效一致性評價的工作會議，貫徹落實國務院關於仿製藥質量和療效一致性評價的意見，深入推進藥品審評審批製度改革。
開展仿製藥一致性評價，是《國家藥品安全“十二五”規劃》提出的重要任務，是國家食品藥品監督管理總局自成立以來為保證群眾用藥安全有效所采取的一項重大舉措，將對醫藥產業健康發展產生深遠影響。也因為此，仿製藥一致性評價也是近一段時期以來醫藥行業內關注度較高的問題。現就一致性評價有關政策問題進行解讀。

一、為什麽要開展仿製藥一致性評價？ 

對已經批準上市的仿製藥進行一致性評價，這是補曆史的課。因為過去我們批準上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強製性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。曆史上，美國、日本等國家也都經曆了同樣的過程，日本用了十幾年的時間推進仿製藥一致性評價工作。開展仿製藥一致性評價，可以使仿製藥在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節約醫療費用，同時也可提升我國的仿製藥質量和製藥行業的整體發展水平，保證公眾用藥安全有效。仿製藥一致性評價在我國是補課，也是創新。做到與原研藥質量療效一致，我們離創製新藥也就不遠了。

二、仿製藥一致性評價工作的現實意義？

目前在我國開展此項工作的意義，可以用四個“有利於”來概括：
一是有利於提高藥品的有效性。百姓用藥必須實現安全、有效、可及。新中國成立以來，仿製藥在保障百姓健康和推動中國醫療衛生事業發展中發揮了不可替代的作用。但不可否認的是，我國仿製藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質量和療效上跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價工作，我國仿製藥質量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。
二是有利於降低百姓用藥支出，節約醫療費用。通過一致性評價的仿製藥，其質量跟原研藥一樣。臨床上優先使用這些“可替代”的仿製藥，能夠大大降低百姓的用藥負擔，減少醫保支出，提高醫保基金的使用效率。
三是有利於提升醫藥行業發展質量，進一步推動醫藥產業國際化。我國是製藥大國，但並非製藥強國。在國際醫藥市場，我國還是以原料藥出口為主，製劑出口無論是品種還是金額，所占的比重都較小，而造成這一現象的根本原因在於製劑水平的相對落後。仿製藥一致性評價，將持續提高我國的藥用輔料、包材以及仿製藥質量，加快我國醫藥產業的優勝劣汰、轉型升級步伐，提升我國製劑生產水平，進一步推動我國製劑產品走向國際市場，提高國際競爭能力。
四是有利於推進供給側結構性改革。產品質量是供給側問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結構性問題。仿製藥質量提高了，臨床上實現與原研藥相互替代，就能夠推動藥品生產領域的結構性改革，改變現在原研藥在有的大醫院藥品銷售比達到80%的局麵，有利於降低醫藥總費用支出，有利於淘汰落後產能，提高仿製藥的競爭力。醫藥企業通過開展仿製藥一致性評價，也有利於創新。製劑是有效成分、輔料和包材的有機結合，一致性評價將促進企業更多地進行生產工藝和輔料、包材的綜合研究，全麵提高製劑水平。

三、為什麽要開展仿製藥一致性評價？

首先是建抓手，食品藥品監管總局在藥品醫療器械審評審批製度改革領導小組的框架下，設立了仿製藥一致性評價辦公室。一致性評價辦公室負責一致性評價工作，組織專家審核確定參比製劑；對企業提交的一致性評價資料進行評價；對有關政策和工作程序等內容進行谘詢指導，並負責組織藥審中心對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等工作的技術要求進行谘詢指導；負責組織核查中心對生產現場檢查、研製現場核查和臨床核查等工作的技術要求進行谘詢指導；負責組織中國食品藥品檢定研究院和承擔複核檢驗工作的各藥品檢驗機構對各品種複核檢驗等工作的技術要求進行谘詢指導。

其次是建專家隊伍，一致性評價辦公室組織設立專家委員會，專業範圍覆蓋藥學、臨床醫學、藥物經濟學、統計學、法學等。專家委員會負責對一致性評價辦公室的評價品種選擇、參比製劑審核、品種評價等工作提出谘詢意見；負責審議參比製劑選擇結果和品種評價結果；負責對一致性評價工作總體部署、重大政策和關鍵技術問題提供決策谘詢意見。

第三是建信息平台，強化信息公開。食品藥品監管總局和中國食品藥品檢定研究院在門戶網站開設“仿製藥一致性評價”信息專欄，及時發布一致性評價工作的進展，公開參比製劑備案、品種申報、受理等動態信息，全麵引導和規範企業開展一致性評價工作。一致性評價辦公室加快建立專門的信息工作平台，對工作流程進行信息化管理，確保一致性評價工作的公開和透明。

第四是建督導機製，要求各省級食品藥品監督管理部門要按照《公告》要求，做好對行政區域內藥品生產企業一致性評價工作的督導，同時要落實好資料受理、現場核查和抽樣檢驗、資料匯總和報送工作。

四、開展一致性評價的範圍有哪些？

化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿製藥，無論是國產仿製藥，還是進口仿製藥、原研藥品地產化品種，凡未按照與原研藥品質量和療效一致性原則審批的，均須開展一致性評價。
首批將對國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿製藥口服固體製劑進行一致性評價。這部分藥品原則上應在2018年底前完成一致性評價。為什麽首先要對基本藥物目錄中的化學藥品口服固體製劑進行一致性評呢？主要有兩點：一是因為口服固體製劑量大麵廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。
上述以外的其他化學藥品仿製藥口服固體製劑，企業可自行組織一致性評價工作，自首家品種通過一致性評價後，三年後不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。
除了以上這些仿製藥以外的其他化學仿製藥，包括基本藥物目錄中其它劑型的藥品，非基藥目錄的品種等等，由於涉及品種眾多、情況複雜，國家食品藥品監管總局將分期分批發布開展質量和療效一致性評價的品種名單。對這些品種，鼓勵大家提前開展評價。

五、藥品生產企業該怎麽應對一致性評價？

一致性評價工作，既是挑戰也是機遇。《意見》明確規定，藥品生產企業是開展一致性評價的主體。食品藥品監管總局發布開展一致性評價的品種名單後，藥品生產企業應對照總局發布的名單，分期分批對所生產的仿製藥品開展一致性評價的研究。
初步統計，2007年10月前批準上市的化學藥品仿製藥口服固體製，在基藥目錄中有289個品種、17740個批準文號或注冊證號，涉及1817家國內生產企業、42家進口藥品企業。不可能這麽多藥品號都做，做不過來，也無必要。一致性評價對企業是生死問題，是優勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質量療效與原研藥一致的品種才能有市場價值。企業要選擇有把握的品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎研究，進行體外溶出度試驗，再做生物利用度臨床試驗，少走彎路。一個企業有幾個品種完成一致性評價，加上上市許可持有人製度實施，可以在競爭中取得先機。
我國藥品產能嚴重過剩，企業數量過多，部分企業通不過一致性評價很正常。通過一致性評價的藥品企業，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業生產；通不過一致性評價的企業，可以利用自身的優勢從事藥品的委托加工。關鍵是企業要找準定位。

六、企業該怎麽科學安排一致性評價工作？

藥品生產企業對擬進行一致性評價的品種，首先應參照《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》（食品藥品監管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比製劑。按照《仿製藥質量和療效一致性評價參比製劑備案與推薦程序》（食品藥品監管總局公告2016年第99號），將選擇的參比製劑向食品藥品監管總局仿製藥質量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。行業協會可向一致性評價辦公室推薦參比製劑，原研藥品生產企業、國際公認的同種藥物生產企業可向一致性評價辦公室申報參比製劑。一致性評價辦公室主動對參比製劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。食品藥品監管總局及時公布推薦和確定的參比製劑信息，藥品生產企業原則上應選擇公布的參比製劑開展一致性評價。

對於企業找不到且無法確定參比製劑的，應由藥品生產企業開展臨床有效性試驗。

在開展一致性評價的過程中，藥品生產企業須以參比製劑為對照，全麵深入地開展比對研究。包括處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標的比較研究，以及固體製劑溶出曲線的比較研究，以提高體內生物等效性試驗的成功率，並為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據。對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（食品藥品監管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產企業申報，一致性評價辦公室組織審核後公布，允許該藥品生產企業采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。

開展生物等效性試驗的品種，應根據《關於化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（食品藥品監管總局公告2015年第257號）規定的程序備案，並按照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》（食品藥品監管總局通告2016年第61號）等的有關要求進行試驗研究。

對無參比製劑需開展臨床有效性試驗的品種，應區分兩種情況處理：

（1）如屬於未改變處方、工藝的，應按一致性評價辦公室的要求進行備案，並按照有關藥品臨床試驗指導原則的相應要求開展試驗研究；

（2）如屬於改變已批準處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關要求開展試驗研究。

七、關於臨床試驗資源緊缺問題

有的企業反映臨床試驗資源緊缺，可能會影響一致性評價工作。企業應該正視這一問題，不能因為臨床資源的問題而等待觀望，貽誤時機。

另一方麵，國家總局也在抓緊解決臨床資源緊缺的問題。目前獲得總局資格認定的臨床藥物試驗機構有475家，且集中在三級甲等醫院。總局已經與國家衛計委進行溝通，考慮將資格認定調整為備案管理，已經起草了公告，正在征求有關部門意見。實行備案管理後，臨床試驗資源緊張的矛盾可以緩解。有的反映臨床試驗費用高，這要具體分析。臨床試驗要占用醫療資源，臨床試驗費用不僅要補償醫院機會成本，還要補償醫務人員的工資成本，這樣才能調動醫務人員的積極性。

八、了解不同品種仿製藥的不同申報受理部門

藥品生產企業在完成一致性評價研究後，應按照《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》（食品藥品監管總局公告2016年第105號）進行申報：國產仿製藥由省級食品藥品監督管理部門負責本行政區域內一致性評價資料的接收和相關補充申請資料的受理，組織研製現場核查和生產現場檢查，現場抽取連續生產的三批樣品送到指定的藥品檢驗機構進行複核檢驗。完成上述工作後，由省級食品藥品監督管理部門匯總報送一致性評價辦公室。進口仿製藥由食品藥品監管總局行政服務受理和投訴舉報中心（以下簡稱受理和舉報中心）受理，對申報資料進行形式審查，並通知企業送三批樣品至指定的藥品檢驗機構進行複核檢驗。完成上述工作後，由受理和舉報中心匯總報送一致性評價辦公室。

九、注意“視同”通過一致性評價的兩種情況

一是在中國境內用同一條生產線生產上市並在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品，由受理和舉報中心負責申報資料受理；一致性評價辦公室通知食品藥品監管總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）對原境內、外上市申報資料進行審核，通知食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱“核查中心”）對生產現場進行檢查。經一致性評價辦公室審核批準視同通過一致性評價。

二是國內藥品生產企業已在歐盟、美國或日本獲準上市的仿製藥，按照《關於發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第51號）的有關要求申報仿製藥注冊申請，由藥審中心審評，批準上市後視為通過一致性評價。
這也是從一個側麵鼓勵我國的藥品生企業積極提升自身的國際競爭力，能夠更多、更好、更快地走向國際市場，參與到國際競爭地走出去。

十、用好用夠相關的支持和鼓勵政策

一致性評價是一項需要企業投入資金、技術和時間的質量攻關、工藝改進和技術提升的科學研究，對通過了一致性評價的仿製藥品種應當給予更多的扶持政策。通過一致性評價的藥品品種，由總局向社會公布，藥品生產企業可在藥品說明書、標簽中予以標注。開展藥品上市許可持有人製度試點區域的企業，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產企業生產，並承擔上市後的相關法律責任。

現在可以明確的是，為了鼓勵企業進行仿製藥一致性評價，國家將在醫保支付、集中采購等方麵給予政策支持。目前已經達成一致的是：通過一致性評價的藥品品種，社會保障部門將在醫保支付方麵予以適當支持，醫療機構應優先采購並在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，衛生計生部門在藥品集中采購等方麵不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產企業的技術改造，在符合有關條件的情況下，可以向發展改革、工信和財政等部門申請中央基建投資、產業基金等資金支持。

十一、認真執行總局工作部署，積極推動工作開展

仿製藥一致性評價工作這項硬任務，有時限要求，有質量要求。各地要高度重視，局長要親自主管，加強領導，統籌協調，完善各項工作機製，研究解決工作中遇到的難題。
為使仿製藥一致性評價工作順利開展，各部門應該做到以下幾點：一是要認真學習領會國辦8號文件精神；二是要建立並不斷完善工作機製；三是要切實履行工作職責；四是要加強政策宣傳，調動企業積極性；五是要積極爭取多方麵支持；六是要嚴格工作紀律要求。

仿製藥質量和療效一致性評價

臨床有效性試驗一般考慮

適用範圍
為貫徹《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發布了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）。上述文件指出，仿製藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）應合理選用評價方法。藥品生產企業原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進行一致性評價。找不到且無法確定參比製劑的，由藥品生產企業開展臨床有效性試驗。
國家食品藥品監督管理總局已發布《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》等指導原則。本文是上述指導原則的補充文件。
根據國家食品藥品監督管理總局公告2016年第106號，本文主要適用於“找不到且無法確定參比製劑的，需開展臨床有效性試驗的仿製藥”。
一般原則
進行臨床有效性試驗的仿製藥首先要考慮和評估仿製藥的現實臨床價值。仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗應當遵從藥物臨床試驗的一般規律，同時要根據仿製藥背景信息（如：國內外臨床研究和應用信息）和循證醫學證據的情況來決定臨床試驗的目的，並依此製訂後續的臨床試驗方案和實施。
除本文外，尚應綜合參考《藥物臨床試驗的一般考慮》正式文件、國家食品藥品監督管理總局《關於發布藥物臨床試驗的生物統計學指導原則的通告》（2016年第93號）等相關指導原則開展。
具體要求
1．臨床有效性的初步判斷
進行臨床有效性試驗的仿製藥應評估其在現有治療中的臨床價值，並基於其背景信息和循證醫學證據的情況對臨床有效性進行初步判斷。應考慮：(1)該藥物的臨床療效情況；(2) 與其他治療藥物的療效比較情況；(3) 是否存在影響現有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。
要注意數據是否來自良好對照方法的臨床試驗，以使結論具有科學性。
2．對照藥
仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗主要針對“找不到且無法確定參比製劑的，需開展臨床有效性試驗的仿製藥”。對照藥一般可分為安慰劑對照和陽性對照藥。
鼓勵盡可能選擇安慰劑對照進行臨床有效性試驗，以明確療效。但如為細胞毒類藥品等特殊情況不適合應用安慰劑對照，應選擇陽性對照藥進行臨床有效性試驗。
陽性對照藥應為適應症相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗藥作用機製相同的藥物。陽性對照藥要謹慎選擇，一個合適的陽性對照藥應當是：（1）公認的、有良好循證醫學證據的；（2）療效預期可重現的。
3．比較類型
仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗的比較類型主要包括優效性試驗和非劣效性試驗。
優效性試驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優於對照藥，包括：試驗藥是否優於安慰劑；試驗藥是否優於陽性對照藥。非劣效性試驗的目的是確證試驗藥的療效至少不差於陽性對照藥。
鼓勵盡可能選擇優效性試驗設計，以安慰劑對照進行臨床有效性試驗，以明確療效。如為細胞毒類藥品等特殊情況，無法應用安慰劑對照可選擇陽性對照藥進行非劣效性臨床有效性試驗。
4．終點指標
根據仿製藥特點，結合具體藥物的情況選擇合適的終點指標。對於已經有充分療效和安全性循證醫學證據的仿製藥，試驗目的是評價試驗藥的臨床有效性，故此種情況下可以使用有價值的替代終點或生物標記物，以科學、準確、靈敏、有效率地實現試驗目的。使用臨床終點是普遍接受的臨床試驗終點指標。
可參考《藥物臨床試驗的一般考慮》正式文件和國家食品藥品監督管理總局通告2016年第93號中關於藥物臨床試驗終點指標的描述，選擇合適的終點指標。
5．樣本量估算
一般情況下，仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗中樣本量估算是基於有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應根據治療作用大小的預期、變異程度的預估、統計分析方法、假陽性錯誤率、假陰性錯誤率等來確定。
樣本量估算具體可參考國家食品藥品監督管理總局通告2016年第93號。
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