仿製藥與原研藥在質量和療效方麵存在一定的差距，因此提高仿製藥水平對提升中國製藥工業水平，推動產業轉型和國際化，維護公眾健康等意義重大。伴隨著眾多政策和指導原則相繼出台，如今製藥行業上下遊全產業鏈均看到仿製藥一致性評價工作帶來的積極變化。與此同時，麵對2018年底一致性評價時間大限，擁有特殊劑型、規格和改鹽品種的企業究竟是戰略性放棄，還是不遺餘力上臨床保品種，巨大的選擇壓力已經擺在麵前。
不同劑型、不同規格是我國政策變革時代的產物，很多仿製藥產品的規格、劑型與國外不同，甚至部分基本藥物目錄中的品種，在開展一致性評價的過程中，無法找到原研參比製劑。在近日於廈門舉行的第二屆中國生物醫藥國際化發展論壇上，國內特殊品種質量、療效和臨床價值等問題引起了專家的重點討論。
粗暴仿製時代終結
美國Medpace公司臨床總監、前美國FDA高級評審官魏曉雄博士坦言，過去改劑型、改鹽等特殊品種，若“BE等效”往往並不要求有臨床優勢。“過去做仿製藥都是仿標準，國內做BE試驗100%都是等效，其中的水份不言而喻。此外，簡單粗暴的改劑型過多，如硬膠囊和普通片劑之間的互改，或分散片劑型不分難溶性還是水溶性，有些品種為了達到快速崩解效果，額外加了10%~20%的崩解劑。”
事實上，對於改鹽、改劑型、改規格等特殊品種，在美國FDA是遵循505（b）（2）的申報路徑，該路徑提供了一條資金花費較少且更快的新藥研發途徑，對仿製藥研發方麵有豐富經驗的企業特別具有吸引力：允許申請方依靠（至少部分依靠）FDA對之前批準藥品安全性和/或有效性認定，並允許減少批準所要求的臨床試驗數；505（b）（2）產品還可享有3~5年的市場專營權。
為鼓勵新藥創製，嚴格審評審批，提高藥品質量，國家食品藥品監督管理總局亦在不斷學習國際監管經驗，於今年3月發布《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）》，明確將改鹽、改劑型、變更給藥途徑、新複方製劑等境內外未上市的藥品劃為2類改良型新藥範疇；9月份，《仿製藥質量和療效一致性評價改規格藥品評價一般考慮（征求意見稿）》在總局網站掛網，要求論證改規格藥品存在的科學性和合理性。
力賽生物醫藥科技有限公司創始人兼總裁朱海健認為，早在2014年《國家食品藥品監督管理總局關於發布中藥、天然藥物改變劑型研究技術指導原則的通告（第1號）》已經提出：必須客觀認識原劑型，改劑型研究必須是在原劑型基礎上的再研究，且改劑型應當是在原劑型基礎上的提高與創新，並以臨床需求為導向，新劑型與原劑型比較應具有明顯的臨床應用優勢。“政策層麵的大方向已經明確，相信一致性評價改劑型、改鹽型品種的指導原則也將陸續出爐。”
在2018年底前必須完成仿製藥一致性評價的289個品種當中，改鹽、改劑型、改規格品種不在少數，如甲硝唑片200mg，原規格250mg、500mg；尼莫地平片20mg，原規格30mg；雙氯芬酸鈉緩釋片50mg，原規格75mg、100mg；阿司匹林腸溶片0.3g，原規格100mg、325mg、500mg等。
臨床優勢成命門
505（b）（2）是重要的新藥申請途徑,已成為諸多製藥企業的開發策略之一。FDA新藥審評總結報告數據顯示，2006年和2007年通過505（b）（2）途徑獲得批準的新藥分別為20%和43%，直接反映出改良型藥物研發申報正在成為新藥研發的重要趨勢；2008年美國已經有超過一半獲得批準的新藥使用505（b）（2）注冊途徑，根據此途徑批準的28個藥品中，50%是新配方藥品，其餘主要是新分子實體、改變活性成份和新複方藥品；2014年，按照505（b）（2）途徑批準了41個藥物，2015年仍保持強勁勢頭，有44個藥物得到批準。
專家預計，到2018年505（b）（2）新藥申報數量可能會占據新藥申報總數的75%。前美國FDA高級評審官張袁超指出：“505（b）（2）的注冊申報路徑強調‘改良’‘優效’，突出體現臨床價值，主要表現在藥品應當具有更好的吸收、分布、代謝與排泄，更好的臨床療效與安全性，提高依從性，以及新的適應症。”
特殊品種開展一致性評價需要審視品種本身的市場價值和研發思路。力品藥業（廈門）有限公司董事長、國家“千人計劃”專家葉英博士表示：“對於改規格的品種，原研參比製劑是20mg，仿製藥可能是15mg、10mg，10mg就是兩片對應原研一片，15mg會麻煩一些；如果是中間規格就會比較麻煩，如原研藥200mg，仿製藥110mg，想走通一致性評價很難，監管部門也不建議，除非有特別原因必須開展驗證性臨床；改劑型更為複雜，國內較多片劑和膠囊互改，能不能拿片劑和膠囊進行比較很關鍵，如果體外研究溶出曲線不一致，BE一致的可能性很小，如果想讓監管部門認可幾乎不可能；仿製藥改劑型需要有特殊理由或臨床優勢，比如片劑改分散片、口崩片等，如果沒有臨床優勢，又想保住自己的品種，現在的政策環境難度很大，隻能通過開展驗證性臨床。”
1998年12月，Synthon製藥公司提交了關於帕羅西汀甲磺酸鹽研發的IND57407申請，申請方意圖按照505（b）（2）提交帕羅西汀甲磺酸鹽的NDA，根據已經在美國以商品名Paxil上市的鹽酸鹽的安全性和有效性數據，並且證明Paxil和他們的產品有可比較的生物利用度，FDA要求企業補充兩個臨床前研究，以“銜接”甲磺酸鹽帕羅西汀和鹽酸鹽帕羅西汀的關係，並在審視研究結果後批準上市。
2001年，甲磺酸伊馬替尼膠囊（GLEEVCE）50mg、100mg獲得FDA批準上市；2002年，Novartis通過505（b）（2）途徑提交甲磺酸伊馬替尼片劑100mg和400mg申請。這一互改案例中，GLEEVEC片劑400mg，片劑100mg和膠囊100mg在pH1.0~6.8範圍，溶出度15min≥85%，判定相似；GLEEVEC片劑100mg、400mg與GLEEVEC膠囊100mg的生物等效性試驗（三周期三處理的交叉生物等效性試驗）結果顯示等效，獲準上市。
2005年，Biovail製藥公司提交一份鹽酸曲馬多口腔崩解片（曲馬多OTD）的505（b）（2）申請，申報專用名為Ralivia Flashdose，參照藥是Ultram（1996年3月批準的鹽酸曲馬多速釋片）。申請方提交了6項試驗支持這項申請，評價曲馬多OTD的藥代動力學特征，並證實其與參照藥的生物等效性，最終獲得批準。
以上案例均表明，綜合運用改鹽、改劑型、改規格等方法，以及處方工藝的變更，更換輔料，來減少毒副作用、提高用藥方便性和依從性，毫無疑問是具備臨床優勢的典型改良，從審批監管的角度，產品能否順利獲批的核心在於特殊品種的研發和生產能否切實解決臨床治療的實際問題，滿足未被滿足的臨床需求，體現獨特的臨床優勢。
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