盤點美國FDA批準上市的轉基因動植物生產的新藥

美國FDA批準的生物藥至少數以百計，這些生物藥絕大多數是采用現代生物技術利用哺乳動物細胞或者原核細胞生產的，也有極少數是轉基因動植物生產的。利用轉基因動植物生產新藥，這種技術或者行業在英文中有多種說法：如Pharming， molecular farming, molecular pharming和 biopharming等。Plant Biotechnology Journal在2015年10月份曾出了一期molecular farming專輯，專門刊發這方麵的最新研究進展。

從下表可以看出(點擊可看放大），美國FDA批準的上市的轉基因動植物生產的新藥，截至目前為止（2016年1月5日）總共隻有區區4種，其中轉基因動物生產的新藥有三種，而轉基因植物（嚴格的說是轉基因植物細胞）生產的新藥隻有一種。FDA批準的第一種轉基因動物生產的新藥是ATryn, 其活性成分為重組人抗凝血酶Ⅲ，用於預防和控製遺傳性抗凝血酶缺乏症患者在手術中或分娩時可能出現的凝血狀況，生產商是籍籍無名的位於美國波士頓地區（Framingham）的rEVO Biologics。該公司此前名字為GTC Biotherapeutics, 而這個公司的前身就是著名的健讚 (Genzyme)早在1993年就成立的子公司： Genzyme Transgenics。從名字也可以看出, 該公司在成立之初就專注於利用轉基因動物生產新藥。這家公司在2002年更名為上述的GTC Biotherapeutics，從健讚徹底分開，成為一家獨立生物技術公司。這家公司獨立以後似乎發展緩慢，自從2009年FDA批準其唯一的上述上市產品ATryn後（該藥2006年在歐盟獲批上市），迄今再沒有任何新產品上市，連該公司想擴大的ATryn的新適應症也一直沒有獲批。需要說明的是： 當年健讚之所以選擇采用轉基因山羊，是由於和牛相比山羊繁育更快，和兔等動物相比山羊的乳汁分泌量更大。據報道，每隻轉基因山羊每年大約可以生產超過10萬美元的ATryn。



時過5年之後的2014年才有第二種轉基因動物生產的新藥Ruconest獲批，這也是第一種重組 C1 酯酶抑製劑，用於治療成人及青少年遺傳性血管性水腫 (HAE) 患者急性發作，是荷蘭的Pharming Group NV公司生產的。Ruconest是由轉基因兔生產的，和轉基因山羊生產的ATryn類似，這兩種蛋白藥都分泌在轉基因動物的乳汁中，這也使蛋白純化更加方便。

2015年批準的Kanuma，則是由轉基因雞的雞蛋生產的，由於這個新藥剛批不久，中文媒體報道不少，本文不再贅述。但是特別值得一提的是：Kanuma的適應症是兒童溶酶體酸性脂肪酶缺乏症，這是一種兒童罕見病，其生廠商亞力兄(Alexion), 也因此獲得了一張優先評審券(PRV)，毫無疑問，這個“券”要遠比我們日常生活中用到的任何一種券都要貴的多，按照現在的市場行情，這個PRV如果轉讓的話，可以賣幾億美元。另外需要強調的是：上述三種轉基因動物和FDA在2015年批準的轉基因食用三文魚不同，這些轉基因動物（包括乳汁和雞蛋）隻能用來生產上述蛋白藥品，都不允許食用，並且為了盡量降低生態風險，這些動物都在嚴格監管的相對封閉條件下飼養。事實上，這些轉基因身價很高，即使允許食用，也沒多少人吃得起，比如上述的轉基因山羊每年可以為rEVO Biologics創造超過10萬美元的產值，另外生產Kanuma也可謂是真正的洋雞中的戰鬥機，盡管知名孤兒藥研發公司亞力兄尚未公布Kanuma的售價，但據專業分析人士估計每個病人每年需要花費超過30萬美元，因此，這些轉基因雞下的蛋顯然就跟著很值錢了，堪比金蛋啊。

而2012年批準的Elelyso是在美國上市的第一個也是迄今唯一一個轉基因植物生產的新藥。主要成分是葡糖腦苷脂酶，用於治療1型戈謝病。

上述四種藥至少有以下共同特點：1）都是蛋白質；2）其適應症都是罕見病，因此這些藥也都獲得FDA的孤兒藥資格；3）基本都是采用酶替代療法（ERT）, 盡管Ruconest不是酶，但是其替代機理是類似的。簡單的說，這些適應症都是由於缺乏某個單一基因表達的蛋白（酶），而這些蛋白藥就是要持續補充這些人體必需的蛋白，所以患者需要終身用藥。上述適應症以後有望可以采用基因療法來治療，從而可以一針定終生，或者大大減少用藥頻率。

在轉基因植物中，目前研究最多、技術最為成熟的當屬煙葉了。一個重要原因就是煙葉易被煙草花葉病毒感染，而目標基因則可以插入到病毒載體中，蛋白藥也從而可以在煙葉中表達。在美國現在有多家公司采用轉基因煙葉生產試驗性新藥，其中包括Medicargo和Mapp Biopharmaceutical兩家公司，這些公司從煙葉種植到最後蛋白純化整個生產過程都基本 實現了自動化，可以實現工業化大規模生產目標蛋白藥物。Medicargo是一家總部位於加拿大魁北克市並在加拿大上市的生物公司，其在美國的分公司主要從事生產和研發，主要研發新型流感疫苗，該公司曾在2013年H7N9禽流感出現時采用煙葉快速生產出H7N9禽流感新型試驗性疫苗。但是煙葉能生產出生物藥這一點被普通大眾所廣知，很大程度上得益於美國加州的Mapp Biopharmaceutical公司，在2014年埃博拉病毒施虐時，該公司的試驗性新藥曾治好了在非洲利比亞感染了埃博拉病毒的兩位美國人，這個尚未獲批上市的新藥就是Zmapp， 這是埃博拉病毒的中和性抗體，就是在轉基因煙葉中生產的。通過全世界主流媒體持續長達幾個月的連篇累牘的跟蹤報道，轉基因煙葉乃至整個molecular farming領域都被普通大眾所知，這也可以說是對該領域的一次免費大廣告，從而也帶動了該領域的發展和吸引到更多投資。另外值得一提是: 一種在轉基因煙葉中生產的HIV病毒中和單克隆抗體(P2G12)已在德國獲得GMP批件用於臨床試驗。該單抗藥的I期臨床試驗已在英國完成。

在轉基因動物生產的抗體藥也有不少重要進展，其中一種用於治療胃腸道疾病的口服單抗藥尤其令人矚目。位於波士頓地區(Lexington)的Avaxin Biologics的Avaximab-TNF口服單抗藥已經完成了I期臨床試驗，這個單抗藥就是轉基因奶牛生產的。目前全球範圍內都沒有任何一種口服蛋白藥物上市，而口服單抗藥即使處於臨床階段的也為數極少，所以這方麵的進展值得關注。

轉基因動植物生產的新藥和大規模細胞培養技術相比有許多優缺點，其缺點隨著技術進步會逐漸減少。轉基因動植物生產的新藥尤其適合需求量不大的用於罕見病的孤兒藥。孤兒藥在歐美日益火爆，在這樣的大背景下，加上轉基因動植物技術的日益成熟，相信molecular farming在未來會有更好的明天。在生物醫藥投資領域日益“錢多項目少”的今天，molecular farming這個領域也許值得投資者關注。事實上，上述的Avaxin Biologics在天使輪融資過程中就有十幾家天使投資公司投資該公司的Avaximab-TNF項目。