抗體類擴疆新機會

我國抗體類藥物創新水平正逐步趕上，在研品種逐步豐富，但多數品種依然是癌症或自身免疫疾病用藥。然而，單抗的優勢並不僅限於此，二者之外的其他領域也有不少成功品種。
小分子重磅炸彈品種陸續專利到期困擾著各大跨國醫藥巨頭，在小分子新藥開發日益困難的大背景下，全球醫藥市場近十年來依然保持高速增長正得益於抗體類藥物為代表的生物技術藥物的研發和陸續進入市場。
全球抗體類藥物市場規模，從2007年的260億美元，到2014年已達851美元，年均複合增長率高達18%以上。根據EvaluatePharma的數據，2014年全球最暢銷的TOP10藥物中抗體類藥物占據60%，其中最暢銷的藥物依然是艾伯維的阿達木單抗。另一份EvaluatePharma的報告預測2020年全球醫藥市場最暢銷的藥物依然會是阿達木單抗，此外包括BMS的Opdivo、再生元的Eylea、Alexion的Soliris等新單抗，也有望進入TOP10俱樂部。PMR的報告預測，到2020年全球生物技術產品依然將保持10.1%的年均複合增長速度，預計2020年全球抗體類藥物市場規模將超過1400億美元。
抗體類藥物主要聚焦在抗腫瘤用藥和治療多種免疫相關疾病的抗TNF-α類藥物，兩類藥品2014年全球銷售額達到700億美元，占據抗體類藥物市場規模的82%。
傳統的抗體類藥物適用範圍局限在腫瘤和自身免疫疾病治療領域，單抗的優勢並未完全在疾病治療中發揮。近年來，抗體類藥物在其他一係列疾病中已經展現出潛力，比如在眼科、降血脂、癡呆、頭痛和呼吸等領域已經有了一些成功的品種。
由於抗體類藥物並非僅指單克隆抗體，還包括單克隆抗體片段以及受體-抗體FC融合蛋白，因此，文中的抗體類藥物是單抗藥物、抗體片段藥物和融合蛋白藥物的總稱。

眼底新生血管疾病：抗VEGF單抗獲巨大突破

抗VEGF單抗開發的初衷是希望通過拮抗VEGF阻斷腫瘤新生血管生成，從而“餓死”癌細胞，然而貝伐珠單抗等藥物依然不能很好地解決腫瘤治療的問題，但抗VEGF單抗卻在眼科實現了巨大突破。
研究發現，年齡相關性黃斑病變、糖尿病黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞等並不罕見的致盲性疾病，都與眼底新生血管密切相關。
以此為基礎，2006年羅氏和諾華共同開發的抗VEGF單克隆抗體片段雷珠單抗成功獲批，該藥迅速成為最暢銷的眼科用藥，可以用於AMD、DME等多種眼底疾病，2014年該藥的全球年銷售額達到43億美元。再生元和拜耳開發的VEGF和PlGF（胎盤生長因子）受體-抗體Fc融合蛋白Aflibercept於2011年獲批，該藥表現出優於雷珠單抗的效果，業內預計該藥年銷售額有望達到70億美元。康柏西普是國內抗體類創新藥的代表者之一，該藥作用機理與Aflibercept類似，已於2014年獲批。
處於Ⅲ期臨床的藥物還有愛爾康的Brolucizumab，該藥是針對VEGF的抗體片段。

阿爾茨海默症：三藥競爭首個上市單抗

阿爾茨海默症（AD）是常見的退行性病變，現有的多奈呱齊、美金剛等藥物並不能給予滿意的解決辦法。在此背景下，阿爾茨海默症的藥物研發非常活躍，但成功率卻僅有9%。
研究普遍認為AD與大腦β樣蛋白異常沉積有密切關係。以此為基礎，多個製藥公司都開發了針對該靶點的抗β澱粉樣蛋白單克隆抗體。但是，包括輝瑞和強生共同開發的Bapineuzumab在內的多個品種都沒有達到臨床預期，研究失敗。
雖然失敗者眾多，卻依然有3個藥物正在Ⅲ期臨床，有望獲批。禮來的人源化抗β澱粉樣蛋白單抗Solanezumab是目前進展最快的品種，該藥的Ⅲ期臨床研究一度失敗，新的研究調整了方案，聚焦到輕度AD，初步結果顯示Solanezumab是首個能有效減緩AD記憶衰退的藥物，正在開展的研究還在論證該藥是否有預防AD的作用，如果證實有效，那麽該藥的市場將非常樂觀。與Solanezumab作用機製相似的另外2個單抗Aducanumab和Gantenerumab也在開展Ⅲ期臨床。這3個藥物都在競爭成為首個獲批的AD單抗。

高膽固醇血症：PCSK9單抗肉搏搶位

近幾年，在高膽固醇血症領域，有3個藥物也為首個治療高膽固醇血症抗體藥的上市而競爭。他汀類藥物無疑是非常優秀的降脂藥，但一定程度的心血管事件風險、部分患者治療不能達標和對家族性高膽固醇血症療效不佳，使得臨床依然需要新的優秀品種。研究發現，拮抗PCSK9（分泌型絲氨酸蛋白酶）的單抗藥物可降低LDL，從而治療高膽固醇血症，且一次給藥療效可以維持4周。
安進的Evolocumab和賽諾菲的Alirocumab作為抗PCSK9單抗於2015年下半年相繼獲批，兩個藥物都被認為有銷售額達30億美元的潛質。此外，輝瑞的Bococizumab也正在開展Ⅲ期臨床。

偏頭痛：抗CGRP類開發你追我趕

偏頭痛是最常見的頭痛類型之一，對於多數患者而言，曲普坦類藥物是偏頭痛治療的有效選擇。然而，不少患者對曲普坦類藥物無效或存在禁忌症。
對於此類患者，降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑是一種新的選擇。目前針對該靶點的藥物都是抗體類藥物，通過每月注射1次該類藥物，可使偏頭痛的發生率大幅降低。
目前有4種抗CGRP類藥物已經進入Ⅲ期臨床研究階段，進度非常接近，其中目前最快的是禮來的Galcanezumab，梯瓦、安進和Alder則處於追趕狀態。

哮喘和COPD：抗白介素單抗為研發重心

哮喘和COPD也是抗體類藥物的研究熱點方向，兩種疾病都與過敏原和炎症因子相關，故對於重度哮喘和嚴重的COPD，通過抗體類藥物拮抗過敏原或炎症因子有益於疾病治療。
2003年，羅氏和諾華共同開發的奧馬珠單抗成功獲批用於哮喘疾病的治療。該藥是抗IgE人源化抗體，阻斷IgE可有效減少過敏原誘導IgE生成的炎症因子。
奧馬珠單抗之後，研究更多關注到抗白細胞介素對哮喘及COPD的治療可能。2015年，GSK獲批首個用於哮喘治療的抗白介素單克隆抗體Mepolizumab。該藥作用於IL-5，研究認為IL-5會激活嗜酸粒細胞產生炎症因子並促使患者氣道反應性增高，因此該藥還被認為可以用於COPD的治療。
除了IL-5，針對IL-13和IL-4的抗體類藥物也正在研究。其中，賽諾菲和再生元開發的同時拮抗IL13和IL4的全人源單抗Dupilumab臨床表現優異，有一項研究結果顯示該藥可以降低87%的哮喘發生率，被認為有望成為重磅炸彈級別品種。

結語<<<

中國的抗體類藥物相比歐美還較為落後，目前在中國獲批的抗體類藥物僅有10餘個，國內抗體藥市場絕大部分份額還被外資企業產品占據。中國的抗體藥不隻是數量較少，技術水平也普遍不高，一些國外不認同的技術或淘汰技術開發的品種盡管在中國獲批，但市場並不接受。目前在國內銷售額超過1億元的國內抗體藥物僅有益賽普、泰欣生和朗沐3個，多數品種未達預期。
隨著國家對抗體藥物的日益重視，中國的抗體類藥物創新水平正逐步趕上，在研品種逐步豐富，但大多數品種依然是癌症或自身免疫疾病用藥，新適應症用藥還為數不多。