日本仿製藥一致性評價也曾讓日本製藥業8級地震

中國仿製藥一致性評價的大幕已經拉開，對於2018年的大限，業內人士普遍感到不樂觀，以至於業內已經有些人士認為，至少有一多半的仿製藥文號會因為難以過關而退出市場。 相比之下，鄰國日本也經曆過藥品一致性評價的過程。日本的說法是“藥品品質再評價工程”。 從平成10年開始正式實施這一藥品品質再評價工程，所謂平成10年即1998年。這項工作在日本國內從1998年一直延續到2011年，在此期間，共評價了706個化學藥，1362個製劑規格，最後批準通過4000多個批準文號。 通過“藥品品質再評價工程”，極大地促進了日本仿製藥企業對於生產工藝與處方的深入研究，大幅度提高了仿製藥的品質，通過對體外溶出度的嚴格要求，促進了整個產業鏈的發展與提升。 日本的仿製藥長期受製於國家實行的全民健康保險製度，麵對不斷增長的老齡化人口，政府迫切需要降低醫保支出成本，希望仿製藥能夠得到更大範圍的應用。 2002年6月，日本厚生勞動省發布通知，要求全國醫院盡可能使用仿製藥。2007年，厚生省在其宣布的《促進仿製藥用藥安全行動計劃》中製定了一個目標，要求把仿製藥的市場份額從2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而在2011年為止，仿製藥的份額已提高至23.1%。 日本再評價進行得比較順利，其重要原因和當時日本製藥業的發展水平比較高密切相關。日本仿製藥企業數量並不多，日本仿製藥主要麵向國內市場，規模相對較小。因此，仿製藥作為並不算大的產業，順利完成了一致性的評價。 日本的再評價工作有著一定的借鑒意義。畢竟，日本已經從技術上探索出來，體外溶出度試驗與體內生物等效性試驗（BE）可以成為可靠的再評價手段。

關注仿製藥質量從70年代開始雖然日本藥品品質再評價工程於 1998 年正式推行，但第 1 次大規模的藥品再評價工作始於1971年，當時是對1967年9月之前批準上市的藥品進行有效性再評價。

第 2 次評價工作始於1984 年,對1967年10月至1980年3月期間批準上市的藥品進行質量一致性再評價。

第3 次即是 1998 年開展的日本藥品品質再評價工程，對口服固體製劑仿製藥進行質量一致性和有效性再評價。 此項工程肩負著對日本藥品市場進行優勝劣汰的使命，從一定意義上，促使日本製藥企業對製劑工藝不斷深入研究，大大提升了藥品質量，為日本製藥企業進軍國際市場奠定了基礎。 第二次世界大戰結束後，日本社會組織能力跌入低穀，日本國內大規模爆發傷寒、結核等傳染病。加之寄生蟲感染、營養不良等問題，社會對藥品表現出巨大的需求量。 日本醫藥產業因此迎來一輪高速發展浪潮，出現大量本土製藥企業。醫藥產業的產值從1945年的3億3500萬日元迅速增長，到1960年已達到1760億日元。

然而，優秀藥品出現的同時，也造成民眾對藥品的過分依賴，藥品濫用成為風潮。 以1961年的沙利度胺事件為首，日本又接連發生了“安瓿感冒藥”，“斯 蒙症”等嚴重的藥害事件，民眾對提高藥品安全性呼聲強烈。1967年起，日本政府利用行政手段，開始從生產、運輸、銷售到臨床副作用監測等各個領域對藥品的安全、有效和質量進行監管。 但在70年代，日本製藥業依然處於比較魚龍混雜的階段，在1971年，厚生省《藥效問題座談會報告書》中指出:“有生產許可的藥品有10萬餘種,其中還在銷售的藥品為3萬餘種”。 在1993年5月，日本召開了關於仿製藥的重要會議，即“21世紀醫藥品如何發展”的座談會。在這次會議上達成了三項重要的共識：即麵臨真正的老齡化社會,推測國民醫療費用將上升；對於原研藥的仿製提供了低價藥品，可減輕國民負擔；仿製藥可以促進醫藥市場的競爭，具有平衡藥價的優點。 1994年9月，日本頒布《新藥品標準及試驗方法設定相關指導原則》，其中增加了對片劑等的溶出試驗要求。1997年頒布的《仿製藥生物等效性試驗指導原則》，對溶出試驗進行了更加嚴格細致的規定。

探索一致性評價技術標準1998年，日本厚生勞動省正式製定了保證仿製藥質量的對策，決定通過溶出試驗對於仿製藥中的口服固體製劑進行質量再評價。 按照1997出台的文件，厚生勞動省通知製藥企業，要求根據溶出試驗進行質量再評價。如果仿製藥與原研藥具有完全相同的溶出效果，認為質量同等性可以得到保證。通過在批準文件中規定溶出試驗，從而保證內服固體製劑的質量。 各企業開展試驗，厚生省對試驗結果進行審批，公布各品種的溶出試驗，進行更高質量的藥品質量管理。在此基礎上，日本厚生省還安排了第三方複核，從而對於已經過關的藥品進行不定期的質量核查，並且將試驗方法和結果匯編為“醫療用醫藥品品質情報集”（即FDA發布的orange book）進行公布。 日本再評價也麵臨著跟中國一樣的問題，即參比製劑問題，即評價標準是參考體外溶出曲線還是BE試驗？ 對於參比試劑的問題，日本的辦法是原研藥企業對於一致性評價並非袖手旁觀，即他們需要初步擬訂相關品種的溶出度試驗方法，並給出 4 種不同 pH 溶出介質中的溶出曲線，作為參照。 在此基礎上，日本國立醫藥品食品衛生研究所在藥品品質再評價工程中負責具體技術細節和指導工作。對原研企業提交的溶出度試驗方法、試驗條件進行修正、複核 後公示。具體檢驗工作則由各地方藥品檢驗所承擔。 中國仿製藥一致性經過一種爭論，即是僅僅需要體外溶出就能完成評價，還是需要BE試驗。當然我們現在的要求是體外溶出試驗和BE試驗都要做。 日本的情況是，厚生省在1985——1986年開設了厚生科學研究班, “關於日本藥典溶出試驗的設定基準和試驗條件的研究”，對溶出試驗的基本問題進行了研究。 在這一研究班上，所有的專家都認為，進行仿製藥一致性評價，體外溶出曲線試驗和體內的生物等效性試驗，是無法建立相關性的，於此同時，通過溶出試驗防止生物學不等效也具有可能性，最後研究結論：在防止生物學不等效方麵，應該推薦溶出試驗的應用。 日本“藥品品質再評價工程”就是溶出度評價作為主要的手段。體外溶出度試驗與體內生物等效性試驗（BE）相比，具有幹擾少，靈敏度高，操作簡便，花費少等優點，而且要實現仿製藥一致性的長期監管不可能采用體內生物等效性試驗，隻能依靠體外溶出度試驗。 另外，藥品的生物等效性也是在全麵的體外溶出度試驗基礎上進行的，全麵的體外溶出度實驗室體內生物等效性的充分保障。采用溶出曲線評價藥物的一致性具有很強的實踐意義，符合國際慣例。如果原研藥和仿製藥的溶出速率全麵相似，則兩者的生物利用度差異必將得到極強的控製。 采取簡易便宜的評價方法，仿製藥企業迅速開展一致性評價，這樣的政策比我國顯得更加寬鬆。但是，並沒有因此減低難度。 據統計，當一致性評價完全完成之後，在2003年，日本醫藥情報中心收載的日本國內流通處方藥約1. 9 萬個文號，其中保險適用藥品文號約有1 . 5萬個文號。相比，70年代，減少了10倍。 品種數量減少的同時，製藥企業的數量也大幅減少。1975年，日本製藥企業為1359家；2011年，其數量減少到約300家。其中主要生產處方藥的廠家約為100家，而主要生產仿製藥的企業僅為20多家。