Cell：首次鑒定出胰腺癌的潛在治療靶標

麻省總醫院(MGH)的研究人員發現了殺死90%以上患者的最常見胰腺癌形式的第一個潛在分子治療靶點。發現腫瘤抑製蛋白SIRT6在約30%的胰腺導管腺癌(PDAC)中失活，該研究小組確定了SIRT6抑製PDAC形成的確切信號通路，這一機製不同於它抑製大腸癌的途徑。該研究論文在線發布在《細胞》（Cell）雜誌上。

論文的資深作者、麻省總醫院癌症中心的Raul Mostoslavsky博士說：“隨著癌症基因組學的發展，人們清楚地認識到，控製其他基因是否及何時表達的表觀遺傳因子發生改變代表了癌症中最常見的一些改變。然而，以往並未描述過多少這樣的因子，已鑒別的因子也未與特異的下遊靶標聯係起來。不僅三分之一以上分析的PDAC患者樣本顯示我們發現的分子標記，並且這些患者都具有極差的預後。”

眾所周知，SIRT6可以控製細胞處理葡萄糖的方式，Mostoslavsky研究小組在2012年的一項研究中發現SIRT6抑製大腸癌的能力與控製一個叫做糖酵解的過程有關。盡管那項研究也在PDAC腫瘤細胞中發現SIRT6表達下降，當前的研究結果表明SIRT6缺乏是通過一種不同的機製促進了PDAC。細胞係實驗和動物模型揭示，PDAC中SIRT6低水平與一種通常在胚胎發育過程中表達的癌蛋白Lin28b表達增高有關。

研究證實Lin28b表達對於SIRT6不足PDAC細胞的生存及生長至關重要，它是通過阻止腫瘤抑製mRNAs家族let-7阻斷以往證實與胰腺癌侵襲性和轉移性增高相關的三個基因表達來發揮作用。在來自更快速死亡患者的腫瘤樣本中發現了所有這些特點：SIRT6減少，Lin28b增加及let-7表達下降。

Mostoslavsky說：“這些研究提供了一個普遍的信息：癌細胞通過獲得重寫正常細胞生長控製方式的能力，從調節SIRT6一類表觀遺傳因子中受益。每種腫瘤類型或許都獲得了一組獨特的能力，可能提供了腫瘤特異性的生長和生存優勢，這對於每種癌症或許還需要去確定。根據我們關於PDAC的研究發現，我們對Lin28b控製的下遊信號通路及它們提高侵襲性和轉移性的機製感到好奇，我們希望在未來開發Lin28b抑製劑可以讓這一小部分當前具有極少治療選擇的PDAC患者受益。”