仿製藥更好的機會

體內生物等效性（BE）對固體口服製劑劑量的評估,是判斷藥學治療等效的一個普遍接受的替代方法,它的優點是不需要額外的臨床評價。而在對活性藥物成分吸收影響因素進行深入研究後，現在可以通過在體外測試，來替代某些藥物的人體生物等效性試驗，這就是通常說的生物等效豁免（Biowaiver）。
近日,主管部門發布了《人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告》（2016年第87號）,該《指導原則》是基於國際公認的生物藥劑學分類係統（BCS）而製定的，為口服仿製藥提供了更加好的發展機會，也是對製劑水平的更高要求。
生物等效性試驗是評價口服仿製藥物治療效果一致性的理想方法，而基於BCS理論的體外溶出度試驗，是替代藥物體內生物等效性研究的體外試驗方法。1995年，Amidon等發表了生物藥劑學分類係統，該係統基於口服藥物吸收主要受藥物生理情況下的溶解度、腸道滲透性和藥物溶出度影響的理論和實踐。FDA接納了BCS，並於2000年發布了相關指導原則。在對國內外相關法規政策檢索和有關業內人士進行溝通後，筆者以為，本次《指導原則》的發布和實施，將對業界產生以下重要影響。
一是有利於藥物經濟學的應用。BCS指導下，豁免符合要求的藥物進行生物等效性試驗，減少了不必要的重複工作，把資金、人力、物力等有限資源投入到創新藥研之中。相比在體內研究，數據證明BCS豁免的發展被認為是比體內生物等效試驗更容易、更快、更具成本效益比的。
二是減輕監管機構的工作量。按照《指導原則》評估口服仿製藥固體製劑，令監管機構簡化和改善了藥物批準過程。
三是對於劑型研發有指導。深入研究BCS，將為研發更好的口服仿製藥固體製劑的配方和活性藥效成分提供科學理論和方法。
四是減少對人體的傷害。一些待仿製的抗癌藥物，尤其是細胞毒性藥物，如果在健康人體進行生物等效試驗，可能會對人體造成傷害。如果在癌症患者身上試驗，則有可能貽誤治療時機或受到接受試驗者治療時段的限製而影響仿製藥品的觀察，也會影響物美價廉的仿製藥的上市銷售。
總體而言，《指導原則》的發布與實施，為加快藥企仿製口服藥固體製劑、研發更多的仿製藥上市銷售、提高仿製藥水平提供了契機。

也來說幾句<<<
不要因“豁免”而放鬆研究要求
細讀《指導原則》，要求進行一致性評價的化學口服固體製劑，申請者想要獲得生物等效性試驗豁免，按照要求需要提供的舉證材料並不是太簡單的事。政策倒逼研究者要靜心“慢下來”，對缺失的研究補火，重新認識自己產品的特性、特點，更好地指導臨床用好藥。
在此提醒業界，千萬不要看到“豁免”二字就放鬆對自己產品研究的要求。《指導原則》告訴我們一些共性的理解、認識和技術要求，在此之外，基於產品的個性化特點，應開展的研究一絲一毫都不應該少。
對於BCS3類藥物，要想獲得豁免，其“藥物製劑必須與參比製劑含有相同的輔料組成”，這樣的要求科學合理。首先，輔料不是簡單的賦型材料；其次，從輔料的選擇上來研究參比製劑製造關鍵的技術邏輯，對提升技術能力是很好的鍛煉；再者，藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批政策的出台，即使研究中需要變更輔料，對於研究的進度效率應該不會有太大的影響。這種必需的輔料變更，反而更有利於滿足一致性的質量評價要求。（陳周全）

為一致性評價及仿製藥申請打下基礎
從主管部門公開征求《人體生物等效性試驗豁免指導原則的意見》到正式稿發布，短短1個多月時間就高效完成了這個重要的指導原則，為一致性評價及未來的仿製藥申請打下了基礎。與征求意見稿相比，主要改進的地方如下：
1.新增複方製劑的規定 當口服固體常釋的複方製劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學相互作用，否則不能申請豁免。當口服固體常釋的複方製劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動力學相互作用外，還應證明所有輔料為主管部門已經批準的常釋製劑常用輔料。
2.明確對於BCS3類的藥物處方規定 仿製製劑和參比製劑應處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產和上市後變更時，製劑處方也應完全相同。對於上市後變更的有關要求參見《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》相關內容。
3.對於不同規格同種樣品免做BE進一步細化 具體表現在：對於處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規格同種樣品，通常高劑量規格已做過BE試驗的，低劑量規格可申請免做BE試驗，有些品種由於安全性等原因，可選擇較低劑量規格進行體內生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》相關內容。
4.其他小變動 文獻資料也被允許用來作為申請生物等效豁免應提供的資料；藥物的絕對生物利用度研究標準由超過90%變成了等於或大於85%。滲透性分類中中等吸收率也由89%變為85%。（Steven）