多角度PK審視全球在研新藥：未來由誰主導？

未來，小分子藥研發還能否保持主導地位？生物藥能否取而代之？口服劑型更為便利，為什麽2016年注射劑藥物占比還在增加？靶標蛋白數量之於創新，意味著什麽？本文就一些熱點問題進行探討。依然以Pharmaprojects/Pipeline數據為基礎進行分析。

1小分子藥 PK 生物藥：小分子藥仍然主導，但地位動搖

根據在研藥物來源的不同，可將全球在研藥物分為化學合成小分子藥物、生物製品和天然來源藥物三類，也可將這些類別進一步細分。
 
對於行業在宏觀層麵是傾向於小分子藥物還是生物製品發展這一問題，還是值得探討的。
 
雖然化學合成小分子藥物的開發難度逐年增加，該類在研藥物數量增長的可持續性存疑，但毫無疑問，化學合成小分子物質仍是候選藥物的最主要來源，多年來該類藥物占比均超過50%。未來一段時間內，化學合成的小分子藥物仍將在新藥研發物質來源方麵占據主導地位，2016年該類藥物數量增幅為11.3%，與全球在研藥物數量增速基本相當。
 
正如我們所看到的，小分子藥物依然占據主導地位，但生物製品的增速亦不能小覷，至於其未來能否逐漸取代小分子藥物的位置，目前尚不可知。通過對1995-2016年相關研究數據進行分析後發現，傳統的新化學實體藥物的地位正在動搖。
 
生物製品自上世紀90年代出現，之後一直保持穩定增長，自2010年以來，雖然生物製品的發展在一定程度上得到了推動，但增長仍較為緩慢。而在過去的一年多時間中，生物製品得到了較為快速的發展。截至目前，生物製品在全球在研藥物整體中的比例已超過33%，其跳躍式增長格外引人注意。從過去20多年的數據來看，目前在研生物製品的數量較1995年的數據幾乎增長了一倍，表現還是值得肯定的。
 
從在研藥物數量增幅來看，單克隆抗體類藥物數量增速相對較快，2016年其增幅高達15.7%。但是，最引人注目的藥物類別還是細胞治療藥物。自體（增幅為25.9%）、異源（23.4%）和普通（110%）細胞療法，其在研藥物數量平均增速可達47.2%。從這些數據不難看出，與細胞療法相關的藥物可能會成為未來新藥研發的明星產品。

2給藥途徑PK：在研注射劑占比增加

從在研藥物給藥途徑的相關數據來看，2016年在研藥物給藥途徑排名居前五位的劑型包括注射劑（數量為4575）、口服藥物（3181）、外用藥（507）、吸入劑（393）和眼科用藥（189）。

從市場占比來看，注射劑藥品的占比已從2015年的47.4%增至50.0%，而口服製劑的占比略有下降，已從2015年的36.6%降至34.8%。2016年外用藥（5.7% vs 5.5%）和吸入劑（4.6% vs 4.2%）的占比也出現了小幅下滑。

從數據來看，目前在研的注射劑藥品要多於口服製劑。盡管對於多數患者和行業，口服給藥途徑均更為適宜，但是生物大分子藥物一般都是通過注射途徑給予，療效和靶向性相對會更高一些，而生物製品的快速發展也使注射劑藥物占比進一步提高。從吸入性胰島素的市場接受度來看，至少從目前情況來看，沒有哪種劑型比注射劑更適合作為生物大分子藥物的給藥劑型。

3作用機製PK：免疫腫瘤勢頭猛，有望出大成就

從在研藥物的作用機製來看，目前排名居前五位的作用機製包括免疫刺激劑（1704個）、抗癌免疫療法（399個）、免疫抑製劑（221個）、血管生成抑製劑（181個）和細胞凋亡刺激劑（132個）。通過對在研藥物作用機製的分析，可使我們深入理解在研藥物的開發策略以及新的疾病治療方式。

抗癌免疫療法為2015年初新增加的作用機製分類，目前其排名已升至第二位。該類別代表了一類新興的給藥策略，即免疫腫瘤藥物。目前已發現，該類藥物可被引入人體自身免疫係統以治療癌症，並且可利用人體中一係列的靶標。目前包括大約40種不同的藥理機理，例如PD-1拮抗劑、TIM3拮抗劑以及一係列CD細胞亞型拮抗劑。該類別已有大約400種在研藥物品種，以及一些處於早期的候選藥物。抗癌免疫療法的發展表明，對於一個長期處於品種積累及發展策略選擇階段的行業，有些新進展可能會掀起一場研發風暴。目前免疫腫瘤學發展勢頭十分迅猛，未來很有可能創造出與化學合成小分子藥物所產生的類似成就。
值得注意的是，排名居前五位的作用機製都是較為寬泛的作用類別。排名較為靠前的作用機製類別包括CD20拮抗劑（排名第39位）和PD-1拮抗劑（排名第70位）。預計到2017年，這些現狀將會得到一些改變。

4靶標蛋白PK：數量激增，代表創新加速

從藥物作用的靶標蛋白來看，疼痛的主要作用目標——阿片μ受體，仍是在研藥物最主要的作用部位，2016年其在研藥物數量與2015年數據一致，均為156個；糖皮質激素受體仍然位居第二位；腫瘤壞死因子、前列腺素氧化環化酶2（COX-2）、Her-2則分別位列第三至第五位。在TOP 10藥物靶標蛋白中，增幅較為明顯的靶標主要為癌症靶標，包括Her-2（排名第5位）、表皮生長因子（EGF）受體（第6位）、血管內皮生長因子VEGF-A（第9位）。

當前的研發線中，所有在研藥物所涉及的靶標蛋白共計1518個，而截至目前已確定的靶標蛋白數量累計達2752個。

一年中新增靶標蛋白的數量，可以作為衡量新藥研發行業創新程度的一個重要指標。在過去的12個月中，該行業新增靶標蛋白數量為113個，較去年的數據（77個）有顯著提高。2013-2015年的靶標蛋白數量明顯提升，表明行業藥物創新速度正在逐漸加快。

5上市路徑PK：選擇適宜路徑加速上市

從各方麵數據來看，製藥研發行業正在不斷壯大，研發產品線正在進一步擴張，且未見到減速或逆轉的信號。但是，關於製藥行業研發創新難度不斷增加的認識，卻是眾多業內人士所認同的。對於采用何種措施可使藥物更快速地進入市場，並且獲得更佳的利潤回報，是業內企業家最為關注的問題。
目前，全球用於加快藥品審評的措施主要有獲得孤兒藥身份和快速審評藥物資格兩種。2013-2015年統計數據顯示，獲得孤兒藥和快速審評藥物資格的藥物數量逐年增加，孤兒藥數量已從2013年的299個增加至2015年的394個，快速審評藥物數量已從2013年的50個增加至2015年的182個。

總體來說，當前藥品快速審評機製主要是將重要藥物更快速地推向市場。這些製度包括美國目前施行的快速通道、優先審評、加速審批、突破療法、靈活的臨床開發計劃和合格傳染病認證產品（QIDP）資格等製度，歐盟施行的加速審評製度，以及英國施行的突破性創新藥物（PIM）製度。從當前現狀來看，對於藥企而言，所有這些製度和策略都變得更加具有吸引力。

但是，行業中出現更多罕見病和孤兒藥，與付費者對高藥價的接受意願之間，出現了越來越大的矛盾。歸根結底，其實就是願意為醫療健康水平的提升以直接或其他方式提供多少支持的問題。當前，伴隨國家醫保費用支出的增大，可獲得的研發機會也在增多。製藥行業的持續繁榮需要更多新的明星產品推動，但製藥公司也會麵臨前所未有的商業和成本壓力，進而對研發創新帶來更多不確定因素。
值得慶幸的是，為了降低新藥研發過程所具有的固有風險，提高研發回報率，國內新藥研發企業近年來愈加重視理解全球在研新藥發展的特點，並結合企業自身發展的優劣勢特點，進而做出合理的判斷和選擇。