FDA發布藥物/診斷共同開發的指南草案

7月14日，美國食品與藥品管理局（FDA）發布了藥物和診斷共同開發需遵循準則的指南草案，旨在將該指南作為實用的參考框架，幫助開發者推進治療產品和伴隨診斷的開發，並幫助FDA工作人員審查這些產品。
FDA在指南草案中寫到，“IVD伴隨診斷和治療產品的共同開發對於精準醫療的推進至關重要。FDA試圖通過向開發者提供一套準則，幫助他們進行有效的共同開發以及執行FDA的監管要求，進而加速精準醫療方麵的創新。”
Rx/Dx共同開發方案的監管
對FDA來說，理想的Rx/Dx共同開發方案是，在藥物研發的最早期確定需要開發的伴隨診斷，兩者同時開發並同時進入市場。
兩年前FDA發布伴隨診斷的指南時闡述了上述理想方案。但後來FDA意識到，對藥物和伴隨診斷同時進行評估並不總是可行，因此允許將伴隨診斷的評估時間推後，先確定藥物是否對某種無藥可用的威脅生命的疾病有效。
通常情況下，FDA認為伴隨診斷屬於ClassIII、高風險產品，需要售前批準。但在共同開發指南中，FDA認為，一些Rx/Dx共同開發產品中的伴隨診斷可歸類為ClassII、中度風險產品，得到510(k)許可或de novo request後即可進入市場。
藥物和檢測開發的推進過程是明顯不同的，該指南提供了一個圖表，告訴開發者如何調整計劃以及何時應該向FDA尋求意見。FDA建議，開發者需對治療和診斷的研發都有一定的了解，並且治療和診斷研發雙方都要出席與FDA藥物和診斷部門的會議。
 
FDA對伴隨診斷的定義是，一種必需的驗證藥物安全性和有效性的檢測。因此，FDA建議，伴隨診斷（CDx）的性能分析需在它應用在藥物的臨床試驗前進行。當沒有足夠的數據證明一種試驗性新藥對患者的風險時，FDA會對這項研究下達“clinical hold（臨床試驗暫停）”通知。但FDA表示，伴隨診斷性能分析的不確定性不會導致這種暫停。
如果一種藥物的伴隨診斷之前未得到FDA批準用於這種特定用途，開發者必須提出申請並獲得器械臨床研究豁免（IDE）。在該指南草案中，FDA概述了IDE申請應該包含的信息類型，以及在什麽情況下體外診斷（IVD）可以不需要這個過程。該指南還討論了檢測開發者在利用訓練樣本集、檢測設計變更的影響和IVD橋接試驗中應該考慮的一些因素。
樣本采集
近一段時間，FDA一直在告誡開發者，醫生越來越多地預篩選病人，以明確他們進行生物標誌物臨床試驗的資格，而這種行為會給Rx/Dx共同開發帶來問題。FDA表示，“預篩查會產生具有偏好性的臨床試驗人群，這個群體不能代表真實世界中使用IVD伴隨診斷的群體。因此，FDA強烈地反對挑選測試對象。”
FDA建議，開發者應該要求臨床試驗參與單位提交的樣本來自於所有潛在候選檢測人群，而不是經過本地檢測篩選出來的人群。FDA說，這樣才能夠評估IVD真實的分析能力，並且能夠確保意向治療人群不具有任何偏好性。
該指南草案還表示，FDA將在很多方麵更加靈活，例如，允許在早期研究中使用臨床試驗分析，可展示NGS檢測中有代表性的標記物的分析驗證結果，當真實的病人樣本無法獲取時可利用人為樣本研究某種特定標記物。
但是FDA在指南中還指出，樣本采集對一個共同開發方案的成功至關重要，鼓勵開發者從所有招募的檢測對象中獲取樣本。這樣可確保臨床試驗分析進行不下去的情況下，開發者仍然能夠對伴隨檢測進行驗證且使其商業化。
生物標記物相關試驗的設計
該指南指出，製藥公司可以進行不同類型的生物標記物試驗設計，一種設計是按照陽性和陰性生物標記物狀態將患者隨機分為兩組，另一種設計是僅將陽性生物標記物狀態的患者隨機分到治療組。
 
FDA表示，在衡量生物標記物的預後和預測價值方麵，第一種試驗設計最有用。但是當有證據表明生物標記物陰性的患者對治療沒有應答時，FDA會加速對隻招募陽性生物標記物患者的精準藥物研究的審批工作。FDA還討論了一些方案，使製藥公司在一項前瞻性研究完成後，可以基於生物標記物回顧性地評估病人的應答情況。
根據伴隨診斷是如何在藥物試驗中使用的，它將獲得一份聲明文件表明它的作用，是用於預測療效，監測藥物劑量或者停藥，還是用於篩選進行臨床試驗的病人。FDA表示，“就篩選病人的伴隨診斷聲明來說，如果主要藥效試驗表明，該藥品對IVD篩選的人群具有足夠的安全性和有效性，這就說明該IVD得到了臨床驗證，其選擇的群體能從該治療產品中獲益。”
指南草案的意見征集
1998年，FDA批準了第一個乳腺癌治療藥物Herceptin（trastuzumab）和其伴隨診斷HercepTest。近年來，Rx/Dx共同開發產品快速增多，尤其是腫瘤類產品。該指南草案中關於共同開發的建議都來自FDA多年來批準這類產品的經驗。
個性化醫學聯盟（Personalized Medicine Coalition，PMC）的執行副總裁Amy Miller說，“FDA藥品和診斷部門開發了內部流程，使腫瘤藥物通過FDA審查。我們建議FDA利用這些經驗，為開發者和FDA其他審查領域的員工起草一份“如何做”的指南，所以他們就製定了這份指南草案。”
該共同開發指南草案已經製定了很長一段時間了，多年來FDA與利益相關人士在研討會和行業會議上就文件中的相關準則進行了交流。Miller說，PMC會進一步研究這份草案並提出改進意見。公眾有90天時間對該指南草案提出意見。