注射劑一致性評價技術要求征求意見！

12月22日，《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》在CDE官網掛網征求意見，時間截止2018年1月25日。

對於具有完整和充分的安全性、有效性數據的，或被FDA橙皮書收載的已上市注射劑，按該技術要求選擇參比製劑，參照該技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。

而對於不具有完整和充分的安全性、有效性數據的已上市注射劑，需開展藥品再評價，具體辦法另行發布。

已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價
技術要求（征求意見稿）

一、申請人應全麵了解已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市後不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。

二、已上市注射劑屬於具有完整和充分的安全性、有效性數據的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術要求選擇參比製劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。申報資料格式和內容參照CTD格式要求進行整理。

三、已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性數據的，開展藥品再評價。藥品上市許可持有人根據注射劑藥品科學進步情況、批準上市時的研究情況、上市後持續研究情況等進行綜合分析，對其安全性、有效性和質量可控性進行再評價工作，具體辦法另行發布。

四、參比製劑的選擇
作為參比製劑的原研產品應具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據，符合以上要求的，建議企業按以下順序選擇參比製劑：
（一）首選國內上市的原研藥品；如原研藥品國內未上市，應選擇歐美日已上市的原研藥品（對於多個國家/地區的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準上市的）。如果原研藥品在國外上市的處方不一致，申請人按照現有技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。
（二）在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國橙皮書標識為RS的藥品。
（三）對參比製劑選擇有疑義的（專利問題除外），可與總局一致性評價辦公室討論確定。

五、處方工藝技術要求

（一）處方
注射劑仿製藥中的輔料種類和用量通常應與參比製劑相同。輔料的用量相同是指仿製藥輔料用量為參比製劑相應輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應與參比製劑的專用溶劑處方一致。
申請人可以提交與參比製劑抑菌劑、緩衝劑（含常規的pH調節劑）或抗氧劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，並研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求，或提供充分依據。
過量投料（overage）:建議參考ICH Q8相關要求。

（二）生產工藝
1、工藝研究
注射劑滅菌工藝的研究和選擇應參考總局藥品審評中心頒布的《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（征求意見稿）》進行。
按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。注意以下問題：
（1）過量灌裝（overfill）：如原研產品存在過量灌裝，仿製藥的過量灌裝宜與原研產品保持一致，如不一致需提供合理性論證。
（2）注射劑生產中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產設備等的控製。
（3）根據生產工藝進行過濾器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根據溶液的特點進行矽膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

2、工藝驗證
（1）滅菌/無菌工藝驗證
對於終端滅菌藥品，至少進行並提交以下驗證報告：
藥品終端滅菌工藝驗證；
直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；
包裝密封性驗證，方法需經適當的驗證；
保持時間（含化學和微生物）驗證；
對於無菌灌裝產品，至少進行並提交以下驗證報告：
除菌濾器的細菌截留驗證；　
如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；
直接接觸無菌物料和產品的設備、部件、容器密封係統的滅菌驗證；
直接接觸產品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；
培養基灌裝/模擬驗證，並明確規定培養基灌裝失敗後需要采取的措施；
包材密封性驗證，方法需經適當的驗證；
保持時間（含化學和微生物）驗證。

（2）生產工藝驗證
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。特殊情況下，申請人可就工藝驗證相關問題與一致性評價辦公室進行溝通。

3、工藝控製
基於上述無菌產品相關的驗證結果，明確無菌工藝控製如滅菌參數（溫度、時間、裝載方式）/ 除菌過濾參數（除菌濾器上下遊壓差、濾器使用時間、使用前後濾器完整性測試方法和接收標準等），生產關鍵步驟的時間限度/保持時間限度，並對采用除菌過濾工藝的料液微生物負載（除菌過濾前）進行常規中控監測，對終端滅菌的產品滅菌前樣品的微生物負載進行放寬頻率的監測。

4、批量
注冊批樣品應在商業化生產線上生產，批量應符合以下要求：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報最大商業批量的10%，或（2）對於裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對於裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。對於同時符合（1）和（2），應選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低於注冊批最大批量的25%。
對於批量小於上述規定的，如果申請人的注冊批的批量與實際商業化批量一致，經省級藥品監管部門核實證明後，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應按照重大變更進行研究申報。
注冊批批量比商業批量小的，要結合注射劑劑型特點、生產工藝對注冊批生產設備和商業批生產設備、工藝參數等進行對比分析，對不一致之處進行合理性論述。無菌相關的驗證要考慮商業批批次量進行適當的設計，以確保商業批的生產不超出驗證的範圍。
需提交注冊批批生產記錄及生產工藝信息表，並提供注冊批和商業批詳細生產工藝描述。

六、原輔包質量控製技術要求

（一）原料藥
製劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據現有指導原則和相關文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時修訂有關物質檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，並提供相關的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質量的控製要求；同時需關注對元素雜質和遺傳毒性雜質的研究和評估。
製劑生產商需根據注射劑持續穩定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全麵的審計和評估，在後續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。如發生變更，需進行研究並按相關技術指導原則進行研究和申報。

（二）輔料
輔料應符合注射用要求。除特殊情況外，應符合現行中國藥典要求。

（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器
注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準。不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃。
根據產品特點選擇合適的包裝材料，並根據影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置考察，以全麵研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。
按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包材相容性研究。
注意根據產品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。

七、質量研究與控製技術要求

（一）建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。
（二）根據目標產品的質量概況（QTPP）確立製劑的關鍵質量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限於以下研究：性狀、鑒別、複溶時間、分散時間、粒徑分布、複溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

1、有關物質
重點對製劑的降解產物進行研究，包括原料藥的降解產物或者原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需要在製劑中進行監測或說明。
根據產品的特點，按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質檢查方法，並進行規範的方法學驗證。
結合相關技術指導原則要求，參考參比製劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息，製定合理的有關物質限度。

2、異構體
對於存在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產品特點和生產工藝等方麵的研究，確定是否訂入標準。

4、遺傳毒性雜質
根據相關文獻、參比製劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷是否可能產生潛在的遺傳毒性雜質，必要時進行針對性的研究，根據研究結果按照相關技術指導原則進行控製。

5、元素雜質
根據ICH Q3D的規定，通過科學和基於風險的評估來確定製劑中元素雜質的控製策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。

（三）自研產品應與參比製劑進行全麵的質量對比（含雜質譜對比），保證自研產品與參比製劑質量一致。參比製劑原則上應提供多批次樣品的考察數據，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。

八、穩定性研究技術要求

注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比製劑說明書進行臨床配伍穩定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中質量發生顯著性變化，需與參比製劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比製劑等同。

參照ICH Q1B要求進行光照穩定性研究。

注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行，可綜合考慮申報注射劑產品的特點，如產品規格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照CFDA發布的相關技術指導原則並參考ICH Q1設計穩定性研究方案，考察在貯藏過程中易發生變化的，可能影響製劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，並進行方法學驗證。

根據穩定性研究結果，參考參比製劑信息確定貯藏條件，仿製藥的穩定性應不低於參比製劑。

申請人需提交穩定性研究方案和承諾。穩定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學合理的理由。申請人需承諾在產品獲得批準後，繼續對工藝驗證批進行穩定性考察；商業化批量發生變化時，需對最初通過生產驗證的3批商業化規模生產的產品進行加速試驗與長期穩定性試驗。

九、特殊注射劑一致性評價的基本考慮

特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發布的特殊製劑相關技術要求，科學設計試驗。建議關注以下問題：

（一）處方工藝

處方原則上應與參比製劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內行為的輔料的CQA進行研究。

特殊注射劑的生產工藝可能影響藥物體內行為，需深入研究；對於采用無菌工藝生產的特殊注射劑，需特別注意各生產步驟的無菌保證措施和驗證。

注冊批和商業批的生產工藝及批量原則上應保持一致。

（二）質量研究

考察的關鍵質量屬性可能包括但不限於以下內容：理化性質（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，遊離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態。

原則上應提供至少3批次參比製劑樣品的質量對比考察數據。

（三）BE/臨床試驗的考慮

應采用商業批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗。

對於FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照FDA或EMA技術要求開展與參比製劑的對比研究。

十、改規格、改劑型、改鹽基注射劑一致性評價的基本考慮

（一）改規格注射劑

改規格注射劑係指該規格在美國、歐盟或日本均未獲準上市，或無法確定同規格參比製劑的注射劑。

首先應結合原研藥品規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。注射劑規格應在其使用說明書規定的用量範圍內，在適應症相同的情況下，不得改變注射劑原批準的用法用量或適用人群，其規格一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。

（二）改劑型注射劑

改劑型注射劑是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準上市，或無法確定同劑型參比製劑的注射劑。

大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的，應具有明顯的臨床優勢。

（三）改鹽基注射劑

改鹽基注射劑係指注射劑中活性成分的鹽基與參比製劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對遊離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為遊離形式等。

需從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等方麵分析論證改鹽基注射劑的科學性、合理性和必要性，改鹽基注射劑應具有明顯的臨床優勢。

藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，並對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行評價。改鹽基注射劑應與被改鹽基注射劑的參比製劑質量相當。

十一、藥品說明書的擬定

申請人需檢索並追蹤參比製劑說明書的變更情況，采用最新版的參比製劑說明書擬定一致性評價藥品的說明書。

十二、對於氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價範圍，但其滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求。