我國建成國際規模最大的激酶靶點細胞篩選庫

近期，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心建成目前世界上規模最大的基於癌症激酶靶點的高通量細胞篩選庫。該細胞庫囊括了近70種癌症激酶靶點，細胞種類達150餘種，幾乎覆蓋了目前已知的與腫瘤發生發展相關的全部激酶及激酶突變細胞。該細胞庫的建成，填補了國內新藥創製領域此類檢測體係的空白，將為抗腫瘤新藥研發提供有力支撐。

腫瘤的“精準醫療”主要包括精準診斷和精準治療兩個方麵，指借助腫瘤患者的遺傳背景和病理特征，確定腫瘤發病關鍵因素，個性化地設計用藥治療方案。具體來說，許多腫瘤的發生是由某些與生長相關的“激酶”發生突變導致異常活化引起的，因而針對這些突變激酶的抑製劑能夠有效抑製這些激酶的活性，從而達到抑製癌細胞增長的目的。這些“靶向藥物”的優勢在於，他們可以高特異性地抑製致癌靶點，幹擾癌細胞的生長，而不會波及周圍的正常細胞。因此，相對於化療等常規治療手段，靶向藥物治療不僅精準，還可以減少對患者身體不必要的傷害，減輕痛苦，爭取更多的治療時間以延長壽命。

經過十幾年的發展，以個性化為特征的臨床高響應率的靶向藥物研發取得了巨大的進展，已經有30多個在臨床上使用，但是這些藥物僅能涵蓋10餘種癌症中的某些亞型，而臨床上絕大多數的癌症種類及其亞型還沒有與之相對應的靶向藥物。此外，隨著臨床用藥治療的發展，一些激酶出現了變異，產生了耐藥性，也進一步加大了新藥開發的難度。

在此背景下，強磁場中心劉青鬆藥物學團隊從零開始，不斷攻克技術難點，用四年多的時間，以小鼠細胞為原始模板，采用基因工程的手段，針對目前臨床常見的癌症相關激酶靶點，構建了僅依賴於目標靶點基因生長的大型癌症激酶細胞庫。

該細胞庫目前囊括了與腫瘤發生發展相關的近70種主要激酶靶點，涵蓋了絕大多數在臨床腫瘤病人身上發現的與臨床治療、耐藥性和預後相關的突變，細胞種類已經達到150餘種。是目前世界上規模最大的基於激酶靶點的全細胞篩選庫，填補了國內新藥創製領域此類檢測體係的空白。(世界另一個同種類型的細胞庫由美國Carna Biosciences公司提供，該公司目前細胞種類為93種)。

該細胞文庫的最大特點有兩個，一是基因變化背景單一，與傳統的複雜基因背景的癌症細胞係相比，能夠更加準確快速地表明藥物的作用機製。二是，可以快速地將臨床上新發現的各種激酶基因突變轉化為單一細胞研究模型，克服了相關穩定細胞係建係困難，病人原代樣本量少而導致不能繼續深入研究等問題。

該細胞庫在藥物研發中主要有兩大功能，一是檢測藥物對所設計靶點的打擊活性，是藥物療效的最關鍵指標。該文庫的細胞因為僅依賴於單一的激酶基因生長，因此如果藥物對細胞的生長產生了影響，那麽就可以判斷藥物對這個靶點激酶的抑製活性。細胞庫的另一個主要功能是檢測藥物的靶點選擇性，是評價藥物副反應的重要指標。由於該細胞庫涵蓋了70多種不同的激酶，因此可以快速判斷藥物對除了目標靶點之外的其它激酶的作用，從而有效評估藥物的靶點選擇性，對藥物在臨床上可能產生的毒副作用進行預測。

該細胞篩選庫主要研發人員王文超介紹說“此技術體係在細胞水平上模擬臨床的癌症病人，因而又被稱之為‘試管裏的病人’”。

“靶子”已備好，接著就是研發、篩選有效的“子彈”。醫藥研發人員需要從成千上萬種化合物中挑選出有研究價值的“藥物前體”，而人工篩選的方法，不僅費時費力，準確性也比較低。

為此，劉青鬆課題組於2013年建成了以抗腫瘤組合藥物篩選為主要研究任務的高通量藥物篩選和測試技術平台，采用自動化操作係統，可實現自動分液、自動加樣和自動檢測一整套的藥物篩選流水線作業，能達到每天完成10000個藥物篩選測試的能力。

課題組還自主開發了國內首個將高通量靶向基因測序技術與高通量體外藥敏檢測技術相結合的腫瘤精準治療技術體係（HDGS），其核心是利用高通量藥物篩選方法，對腫瘤病人的原代癌症細胞進行體外培養和高通量藥物敏感性檢測，為腫瘤患者最大限度地篩選出可用之藥。同時，檢測腫瘤患者體內的腫瘤驅動基因和致病基因，通過將基因測序和體外藥敏實驗的結果進行綜合評價的方法，提出針對患者個體的精準用藥方案，達到個性化精準用藥的目標。

為了讓更多國內致力於新藥開發的機構得益於這一篩選體係，團隊依托中科普瑞昇生物醫藥科技有限公司為產業化推廣平台，從2016年下半年開始至今，已經不間斷地為國內近百家科研院所和製藥企業提供了高質量的藥物檢測和篩選服務，獲得了廣泛的業界認可。