首仿頭籌花落誰家

隨著政策的逐步推進和明朗化，仿製藥前３家藥企之間的競爭愈發激烈，各品種爭搶首仿以及首家申報BE通過究竟花落誰家，業內頗為期待。

審批提速貴在質量

近期陸續上市的首仿產品，如果研究數據比較紮實，申報速度會快很多。以齊魯製藥的吉非替尼首仿藥為例，該產品2009年開始調研並立項開發，立項之初就按照一致性評價原則，開展藥學研究，2014年1月完成與原研藥的臨床生物等效性研究，提交生產。
從CDE申報排隊序列品類可以看出，包括索拉非尼、托法替布、卡格列淨、吉非替尼、利伐沙班等品種均非常熱門，幾乎每個重磅藥的“首仿”資格都擠著少則三四家、多則八九家企業，齊魯、恒瑞、豪森、正大天晴、石藥、科倫等龍頭企業積極參與競爭。
“國內首仿藥的開發難度和成本低於創新藥，產品療效已得到驗證，市場基礎也被外企前沿開路和充分鋪墊。”國家“千人計劃”專家、山東省納米藥物與釋藥係統工程技術研究中心主任韓軍表示，從海外經驗看，企業一旦搶得首仿上市，品種整體價格將“斷崖式”下降，憑借價格優勢，首仿藥可以迅速替代原研藥，在定價政策上，也比後續跟進的仿製藥品種更有優勢。
盡管目前規定了289個品種做一致性評價，但是從政策走向看，其他非289品種的產品也可以搶占先機。業內專業人士認為，在產品質量方麵，中國仿製藥呈現出差異化分布，除上述國內少數龍頭企業經過歐美發達國家的cGMP和ANDA洗禮，在產品質量和療效層麵可以與原研藥媲美之外，國內大部分製藥企業的研發和生產能力和原研藥企相去甚遠。
為“首仿”品種提供快速審批上市的路徑已經逐漸清晰，藥審中心(CDE)於去年7月發布《“首仿”品種實行優先審評評定的基本原則》與擬優先審評的品種名單，截至目前，擬優先審評名單已經發布了16批，其中因首仿及首家報產而獲得審評提速的品規數量有34個。

詳盡臨床前研究

申報注冊時已按仿製藥質量和療效一致性評價要求進行的品種，BE通過的可能性更大。“療效一致現在主要是通過BE試驗來橋接，不過BE試驗也是一個相對的範圍概念，並不是說BE一致，臨床療效就100%一致，這和受試者選擇有很大關聯。”廣東省藥理學會藥物篩選與評價專業委員會副主任委員馬仁強坦言，仿製藥一致性評價工作逐步推進，企業的藥學和研發人員也在逐漸摸索並積累經驗，按照仿製藥一致性評價思路申報注冊的，比如一些國內首仿品種，或者在前期藥學研究和處方工藝研究做得比較透徹的品種，BE不是難題。
仿製藥一致性評價首先必須進行全麵詳盡的藥學分析，研究處方工藝是否需要調整：需要調整就按照二次開發路線走，不需要調整就可以做體外溶出，然後申請BE備案，開展BE試驗。因此，生產企業對現有品種做一致性評價的路徑選擇，關鍵取決於是否需要調整工藝。
業內人士分析指出：“很多2007年之前申報的品種可能根本沒做處方工藝研究，就是把原研藥拆包裝做成自己的來申報，或者直接拿別的仿製藥做成自己的數據，這樣的品種100%不可能過BE，必須調整工藝做二次開發，把自己的品種和原研進行詳細的對比研究，絕大部分國內藥企的上市品種顯然都需要遵循這一方式。”
臨床前研究很關鍵，包括API、RLD、輔料、雜質、規格等，需要詳細了解原研藥基本的物理化學性質。此外，模型開發、吸收模式、體內外相關性(IVIVC)、食物和藥物作用、高變異藥物和局部作用藥物的生物等效性研究設計也是臨床前處方工藝研究需要注意的重點環節。國家“千人計劃”專家、力品藥業（廈門）有限公司董事長葉英表示，很多藥品生產質量問題、批間差異等，小試、中試還不一定能看出來，一到工藝放大就可能出現，避免這些問題，需要更細致的前期處方工藝研究。

工藝開發注意細節

很多仿製藥BE成功率不高，就是因為工藝研究不充分，如輔料如何混合、投料先後順序，甚至壓片機壓片的壓力等，都會直接影響藥物溶出，進而影響質量和療效。質量層麵主要體現在雜質和溶出曲線，雜質比較容易做，隻要能買到足夠的參比樣品即可，更關鍵的環節是溶出曲線的選擇和分析。此外，BE通過難易還體現在藥代動力學參數，這就涉及到對常規的臨床前藥學基礎研究要做到怎樣的程度。
馬仁強認為，在仿製藥一致性評價研究中，如果僅僅參考各國藥典的溶出方法，想提高BE通過率挑戰很大。“很多時候，符合上市標準情況下的溶出條件很苛刻，甚至存在很多陷阱。有些原研藥企為了在後期市場銷售中不被藥監部門查出問題，往往會在體外溶出試驗設計時采用相對簡單的方法，而真正滿足上市標準的方法並沒有公布，所以必須注意分辨溶出曲線是否有區分力，以及體內體外相關性。”
基於“質量源於設計（QbD）”的研發生產邏輯，企業做藥學研究一般會做到小試和工藝放大的規模（3萬~5萬粒），在達到4條溶出曲線一致的情況下進行預BE試驗，如果結果也符合要求，往往意味著體外體內相關性比較好。此後，企業會進行工業生產的放大工藝驗證（三批、10萬~20萬粒），如果還可以達到很好的重現性，四條溶出曲線能夠吻合，就可以開始做正式的BE試驗。
“工業企業對仿製藥一致性評價的最主要訴求就是時間要快並且少花錢，我們在提供解決路徑的時候，基本上都是在自己的生產車間能夠比較好地完成工藝放大情況下再製定方案，尤其是關鍵參數方麵通常會研究一個合適的工藝控製範圍，讓大生產過程中不會因為批量不同而影響質量。”葉英認為，與過去強調管理控製的定位不同，現在CFDA更趨向科學審評的定位，這也符合國際醫藥監管導向。隨著CFDA出台一係列藥品注冊審評新政，在仿製藥一致性評價層麵，BE臨床的重視程度和數據質量也會得到改善，這對整個製藥業的藥品質量和療效會是全新的門檻，國內具有技術優勢和研發創新優勢的特色仿製藥企業必將脫穎而出。