國際PK國內：非EGFR靶向藥即將綻放

靶向藥無疑是目前抗腫瘤藥研發的熱點。所謂分子靶向治療指的是針對腫瘤細胞內異常信號係統靶點的特異性作用的治療方法。
2017年國內已上市的靶向藥有：勃林格殷格翰的第二代EGFR酪氨酸激酶抑製劑馬來酸阿法替尼片，阿斯利康的第三代EGFR-TKI且能夠有效作用於EGFRm(TKI敏感性相關突變)和EGFR T790M突變陽性(TKI耐藥性相關突變)的EGFR甲磺酸奧希替尼片，諾華的JAK2抑製劑磷酸蘆可替尼片，拜耳作用於血管生成(VEGFR1-3、TIE2)、基質(PDGFR-b、FGFR)、腫瘤形成(KIT、PDGFR和RET)和腫瘤免疫反應(CSF1R)多個靶點的瑞戈非尼片和羅氏的BRAF抑製劑維莫非尼片。
那麽，目前國內企業比較熱衷的靶向藥有什麽特征？與國際靶向藥研發熱點有何不同？國內研發熱點未來會有怎樣的變化？

國際“多點開花”：
熱門靶點及適應症

2011年Weinberg總結出腫瘤10 個生物學特征，分別為自給自足生長信號、抗生長信號的不敏感、抵抗細胞死亡、潛力無限的複製能力、持續的血管生成、組織浸潤和轉移、免疫逃逸作用、腫瘤相關炎症反應、細胞能量代謝異常、基因組不穩定和突變。
如表1所示，目前國內已上市靶向藥主要對應的腫瘤生物機製有自給自足的生長信號、能量代謝異常、腫瘤新生血管、腫瘤細胞死亡抵抗和免疫逃逸作用。
一個靶點通常與好幾種疾病相關。如EGFR（HER1/ERBB1）對應的藥品，目前已有肺癌、乳腺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、頭頸癌等適應症獲批。而一種疾病往往是多個靶點作用的結果。
另外，一種靶向藥也可針對不同的靶點、不同的適應症。例如凡德地尼和EGFR（HER1/ERBB1）、VEGFR、RET的機製相關。阿法替尼適用於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。

國內EGFR最熱：
吉非替尼最多仿製

EGFR通路是國內靶向藥最熱的信號通路，2016年以來啟動臨床的藥品對應適應症主要是非小細胞肺癌和乳腺癌。其餘的通道信號與靶點在我國啟動臨床的產品寥寥無幾，如KIT靶點，僅第一三共製藥與抗癌藥物開發商Plexxikon的PLX3397開展KIT突變型黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期、開放性、多中心研究研究。
貝達藥業的埃克替尼已經成為國內1類非小細胞肺癌靶向新藥的成功案例，貝達藥業也憑著埃克替尼成功IPO。貝達藥業啟動BPI-15086片和BPI-7711膠囊的Ⅰ期臨床試驗，對應的適應症也是非小細胞肺癌。
仿製藥方麵，吉非替尼最多企業仿製，分別為大連珍奧、江蘇恒瑞、天士力帝益、科倫藥業、上海創諾、正大天晴、石藥集團歐意、南京優科、四川美大康華康、蘇州特瑞、揚子江藥業和浙江華海。
企業方麵，如表3所示，2016年起正大天晴、恒瑞、石藥、齊魯、科倫、東陽光和海正都各有腫瘤靶向藥啟動臨床。口服藥以酪氨酸激酶抑製劑為主，注射劑全部都是單抗類產品。正大天晴是腫瘤靶向藥口服仿製藥和新藥布局較為全麵的企業，恒瑞則是口服仿製藥、新藥和單抗都有所布局。

結語<<<

目前國內靶向藥基本都聚焦於EGFR信號通路。雖然在國際新藥研發中，單靶點新藥往多適應症拓展的研究非常普遍，但目前我國啟動臨床的腫瘤靶點藥多集中於同一適應症，如FLT3的新藥第一三共株式會社AC220片、安斯泰來製藥ASP2215片、石藥集團中奇製藥的SKLB1028膠囊更多是用於治療基因突變陽性複發/難治急性髓係白血病。
在與國際接軌與創新的雙驅動下，預計EGFR信號通路以外的通路會逐步“開花”。例如近期熱門的PD-1靶點，恒瑞醫藥的注射用SHR-1210，泰州君實生物、信達生物、哈爾濱譽衡分別啟動臨床的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，都是從2016年開始啟動臨床。