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接棒青黴素抗菌重任，陰溝裏發現頭孢菌素，造就“重磅炸彈”
製藥行業在第二次世界大戰後，因為戰爭帶來的大量訂單成為最賺錢的行業之一，其中最成功的藥物就是挽救無數士兵生命的青黴素。
但是，幾乎在青黴素麵向公眾推出的同時，尋找更好的抗生素的旅程就已開始。因為沒有一種萬能抗生素，包括青黴素，有些細菌對它有耐藥性，有些患者則對它過敏。如果沒有替補，依然會失去很多生命。
此時的青黴素已經因為大量的使用出現越來越多的耐藥性，市場急需新的抗菌藥物，而頭孢菌素的發現，使得新一代抗菌藥物的問世成為可能。更加令人意外的是，頭孢類抗菌藥物開啟了一個抗生素的“黃金時代”。
來自水溝的“黃金”細菌
從青黴素開始，西方的科學家越來越意識到，自然界處處存在可能成為藥物的天然化合物，因此，科學家習慣於四處收集土壤樣本。
頭孢菌素的發現，是來自意大利撒丁島卡利亞裏大學的醫學教授約瑟佩·布洛祖，從撒丁島排汙河中的頂頭孢黴菌中提取出來的。
二戰結束時，意大利許多城市因為衛生條件落後而發生了傷寒流行，但卡利亞裏有一個地區，雖然人們在一個排汙的河流中遊泳並吃河裏的生魚，卻少有生病者。布洛祖教授注意到了這一情況，他認為河中可能有對抗病菌的物質，並很可能是由河中的微生物產生。於是他用瓊脂糖培養基培養河水，得到了一種頂頭孢黴菌。
這些頂頭孢分會泌一種物質，可以有效抵抗引致傷寒的傷寒杆菌。但這種物質不穩定，難以純化。經過多次試驗，使用過濾、離心、提取（水、乙酰、丙酮等多種溶劑），最後得到了一種混合狀態的物質。布洛祖把包含了有效物質的混合物用於臨床試驗，得到了令人振奮的結果，特別是對於葡萄球菌感染及傷寒有特效。
當時的意大利在戰後百廢待興，沒有資金支持科研。幸運的是，布洛祖把一份頭孢製劑和相關說明送給了撒丁島上的盟軍軍醫布萊思·布魯克少校，希望能夠引起重視。布魯克少校谘詢了英國醫學研究委員會，委員會中的一位學者推薦了錢恩的諾獎夥伴兼同事弗洛裏。
1948年7月，弗洛裏收到了布魯克少校的信。作為諾貝爾獎團隊的一員，當時弗洛裏和他的團隊正在進行篩選新型抗生素的研究，於是他立即聯係布洛祖得到了菌株，然後組織牛津大學的蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕等人開始研究。
牛津讓頭孢不再蒙塵
研究足足進行了6年，頭孢的研發過程和青黴素十分相似，在這一過程中，他們發現了三種頭孢類化合物：頭孢菌素P、N、C，其中頭孢菌素C引起了大家的興趣。1957年，本丹·凱利和在克裏夫登的同事們得到了一種突變菌株，可以大量產生頭孢菌素C。
1959年，蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕使用霍奇金博士發明的X射線晶體學方法，對新抗生素的化學結構進行了鑒定。然後他們就頭孢菌素C和頭孢菌素的核心結構7-氨基頭孢烯酸（簡稱7-ACA）申請了專利。
在這一研究中，科學家們發現頭孢菌素的核心是7-氨基頭孢烯酸，是從頭孢菌素C中衍生出來，並已證實與青黴素的核心（即6-氨基青黴烷酸，6-APA）相似。
之後，牛津大學研究人員進一步從頂頭孢黴菌中製備出了具有優良抗菌效用的對β內酰胺酶穩定的7-ACA。它對葡萄球菌的抗菌活性是頭孢菌素C的幾百倍。不過，這些都還停留在實驗室的小量製備，要想成為藥品，必須能夠找到大規模生產的方法。
為了把頭孢菌素推向市場，牛津大學公開對外授權這一專利。一直致力於開發新一代抗生素的禮來、葛蘭素參與到這場競爭中。
在獲得牛津大學授權之後，禮來製藥集中人力和資源，嚐試各種途徑，采取了化學裂解法來大量製取7-ACA。實驗中發現，不能僅生產7-ACA，他們必須全麵對這一化合物進行改造，開發出適合大量製取的頭孢菌素噻吩。終於，分批補料半連續發酵法誕生了。
這種新的化合物治療細菌感染性疾病極其有效，且副作用少、輕微。頭孢菌素能有效對抗置人於死地的葡萄球菌，包括對青黴素存在耐藥性的菌株。針對波士頓50位葡萄球菌感染者的研究結果是，每位患者均被治愈。
1964年，禮來公司推出第一種的頭孢噻吩，商品名Keflin。這時距布洛祖教授在地中海發現頂頭孢黴菌以來，已經過去了差不多20年的時間。頭孢菌素類藥物頭孢噻吩首次在醫院亮相時， 由於它不用像青黴素那樣要做皮試，使大家牢牢地記住了它。
葛蘭素研發的頭孢菌素Ⅱ也於同年上市，雖然一度因為可以肌注、血藥濃度高等原因更受歡迎，但因不宜口服等因素，逐漸讓位，在今天主要作為獸藥用於動物感染。
頭孢爆發抗生素黃金時代
隨著禮來成功上市了頭孢類抗生素，頭孢類藥物開啟了一個抗生素的黃金時代。隨後50多種頭孢類藥物陸續問世，各大藥企紛紛雲集頭孢類藥物的開發，由於抗菌藥物的藥物效果驗證起來比較容易，因此，其“短平快”的研發過程使其成為眾多藥企的最愛。
在頭孢藥物開發的熱潮中，有兩大重磅藥物最值得關注，一個就是羅氏的羅氏芬，一個就是禮來開發的希刻勞。
第一代頭孢菌素類藥物的早期品種均為注射製劑，1967年，禮來公司開發出第一個可口服的頭孢菌素類藥物頭孢氨苄，隨後可口服的頭孢拉定和頭孢羥氨苄等也相繼問世。
禮來公司因為在抗菌藥物上的成功，迅速從一家小藥廠成長為一家享譽世界的藥廠。隨後，禮來製藥相繼推出多種頭孢菌素製劑，其中1979年的第二代頭孢菌素產品希刻勞（頭孢克洛）成為世界上非常暢銷的口服抗生素之一。該藥1985年即取代頭孢氨苄成為當年全球最暢銷的抗生素，並連續10個年度作為世界第一暢銷抗生素排名世界十大暢銷藥物行列，在醫生處方量與零售藥店銷售額方麵均居世界抗菌藥物首位，成為名副其實的“重磅炸彈”藥物。
羅氏公司研發的頭孢曲鬆鈉，命名為羅氏芬，於1982年首先在瑞士上市，20世紀90年代初已在全球28個國家地區獲得注冊，是頭孢菌素類抗生素的發展史上的“裏程碑”藥物，在其最輝煌的歲月裏，銷售額高達10億美元。
而此前我們提到的，牛津大學的科學家蓋·紐頓和愛德華·亞伯拉罕通過專利許可費，兩人得到了巨額的利潤，而他們捐獻了大部分利潤，設立多個基金會從事慈善工作。到20世紀末，牛津大學得到了他們3000萬英鎊的捐贈。頭孢菌素的專利許可費用總計達到了驚人的1.5億英磅。
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