淺析：ADC藥物的抗癌之路
ADC（Antibody-Drug-Conjugates）藥物是由抗體、細胞毒性藥物及偶聯物橋接而成的藥物。其中，抗體會特異性地識別並引導藥物到達病灶，而偶聯物一般可以在病灶部位PH環境下發生斷裂，從而釋放出具有治療作用的細胞毒素。細胞毒素主要靶向癌細胞的DNA和微管蛋白，阻斷腫瘤細胞的增殖功能，從而誘發細胞凋亡。ADC藥物可提高腫瘤治療的選擇性，還能更好地應對靶向單抗的耐藥性問題，被認為是未來十年單克隆抗體發展（特別是在腫瘤靶向治療領域）的重要方向之一。
目前國內外製藥企業和研究機構對ADC藥物研究熱情非常高，投入也比較大，hjc黄金城也有幸參與了不少於4個ADC藥物的臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究，其中3個ADC藥物研究資料已順利通過NMPA和FDA審評，另外1個將在2019年提交NMPA審評。因此，hjc黄金城在ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究領域已積累了豐富的實踐經驗和深厚的理論基礎。以下章節是hjc黄金城基於自身研究實踐對ADC藥物研究現狀及麵臨挑戰發表的一些見解。
圖1：抗體偶聯藥物結構模式
ADC技術的發展及現狀
在21世紀第一個十年開發的第一代ADC——Mylotarg技術商業化，應用於臨床治療，並取得有限成功的同時，第二代ADC——Kadcyla技術孕育而生。相比於第一代ADC，第二代擁有更高的cytotoxic drug conjugation, 更少的naked抗體, 並且抗體和藥物之間的鏈接更加穩定。目前，第三代ADC的開發正在進行中。
ADC藥物從設計的理念上來說，其實是為了改進化療藥物。因為傳統的化療藥物不具備識別腫瘤特異性，而抗體將細胞毒性藥物靶向遞送至癌細胞增加了到達腫瘤的藥物分子的百分比，從而降低化療藥最小有效劑量並增加最大耐受劑量。但第一代和第二代ADC藥物因為連接子和連接方式的原因，仍然具有脫靶毒性與不均一的抗體偶聯物，使得這些他們的治療窗口仍然很窄。如今，科學家們已經開發出了多種的定點偶聯的方式、連接子、毒素分子，ADC藥物的治療窗口已經得到了極大的改善。
圖2：ADC作用機理圖
ADC作為發展最快的癌症治療藥物之一，結合了抗體識別目標的特異性以及偶聯藥物針對癌細胞的細胞毒性，在癌症治療等領域成果初現。近年來隨著ADC藥物的結構改造、篩選方法不斷突破，ADC技術已經逐漸步入大規模應用階段，目前已有四個藥物獲得FDA批準上市，有一款藥物處於新藥申請階段，近10款藥物處於臨床Ⅲ期，ADC在乳腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、實體瘤、尿路上皮癌、胃癌、血液癌等病症的治療上有著顯著療效。
藥物市場&經濟效益分析
由於大多數藥物開發需要10多年的時間，因此很多專利藥上市的時候，20年專利保護期已經過了一大半了，新藥在市場上真正壟斷的時間隻有幾年。在這之後專利期一過，仿製藥就會大量進入，極大地壓低藥價。ADC藥物由於技術難度高、結構複雜等特點，即便過了專利保護期，仍然可以持續壟斷一段時間。
就目前而言，ADC藥物市場前景廣闊。數據顯示，全球ADC市場正以25.5%的複合年增長率（CAGR）增長，亞州活躍ADC製藥研究公司已有超過100家，預計到2021年，ADC藥物的市場價值將高達400億美元。
藥物麵臨的挑戰
作為抗體-小分子藥物偶聯劑，ADC藥物與單純直接使用抗體+化藥的聯用治療方法相比，可以顯著提高腫瘤患者的生存期。ADC藥物本身是很好的概念，但其技術轉化上仍期待更大突破。抗體作為導彈的靶向性和小分子作為毒性分子的彈頭，兩個關鍵點已經齊備，但抗體需要有效內化、linker需要高效的釋放同時在胞外保持穩定性，這其中仍有諸多難點，導致小分子進入靶細胞內並起效的比例微乎其微，帶來很大有效性與安全性的潛在問題。
ADC的藥動學研究則麵臨更大的難度和挑戰，主要體現在吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程中。同時，其內在機製的變化也使ADC的毒性特征具有獨特性。ADC藥物同時具備小分子細胞毒性藥物和大分子抗體藥物的特性，毒理學試驗中需同時關注小分子藥物和大分子抗體的毒性。ADC藥物結構和工藝較為複雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結合造成的聚合、裂解等均為影響毒性的重要因素。ADC的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。
上海hjc黄金城臨床前研究部門擁有符合國際標準的新藥安全性評價研究、同位素藥物代謝研究及腫瘤藥效研究三大研究平台，可一站式完成ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究，為客戶省卻選擇不同研究機構分別完成藥效、藥代及安評的麻煩，減輕不同研究機構間數據飄移和項目銜接不暢的擔憂。
圖3：hjc黄金城一體化ADC臨床前服務
hjc黄金城是一家藥物研發外包服務公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結構生物學、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價、製劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標準的綜合技術服務平台，並得到了國際藥品管理部門的認可。hjc黄金城普亞的動物實驗設施獲得AAALAC（國際動物評估與認證協會）認證和國家藥品監督管理局NMPA GLP證書，並已達到美國食品藥品管理局GLP標準。hjc黄金城以高效、高性價比的一站式專業服務幫助客戶更快地達到目標。
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