致癌性試驗，藥物研發中的重要環節

藥物是治療疾病的重要方法之一，尤其對於疾病的早期預防和控製方麵具有不可替代的作用。然而有些藥物在具有防病治病的藥理作用的同時也可能有致癌性，因此在藥物上市前開展致癌性試驗也是藥物研發中的一個重要環節。

根據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的全球最新癌症負擔數據顯示，中國新發癌症病例和死亡人數雙雙登頂全球第一，是名副其實的“癌症大國”。癌症，是當今人類健康的第一殺手，是人們耳熟能詳又避之不及的疾病。隨著癌症的發病率急速上升，越來越多的人紛紛患上了“癌症恐慌症”，也有不少不法商家利用這一心理，誇大或隱瞞某些物品的致癌性，達到獲利的目的。

在醫學上，癌（cancer）是指起源於上皮組織的惡性腫瘤，所以一般人們所說的“癌症”習慣上泛指所有惡性腫瘤。癌症具有細胞分化和增殖異常、生長失去控製、浸潤性和轉移性等生物學特征，其發生是一個多因子、多步驟的複雜過程，分為致癌、促癌、演進三個過程。

但癌症的病因目前還尚未完全了解，明確與之相關的因素主要有外源性因素（生活習慣、環境汙染與職業性、天然及生物因素、慢性刺激與創傷、醫源性因素）和內源性因素（遺傳因素、免疫因素、內分泌因素）。世界衛生組織頒布的致癌物清單中，比較有代表性的例如煙草、酒精、黃曲黴素、鹹魚、幽門螺杆菌（感染）、馬兜鈴酸、檳榔等明確為一類致癌物。

不僅如此，其實有些藥物在具有防病治病的藥理作用的同時，也可能有致癌性。藥物性致癌可分為一般藥物致癌和抗癌藥物致癌兩個大類。

一般藥物致癌

當一些藥物被長時間、大劑量地使用時，可能會全麵抑製人體的體液免疫和細胞免疫功能。當細胞免疫被抑製後，機體不能及時清除新變異的癌細胞，導致癌症的發生。

抗癌藥物致癌

研究發現，多種抗癌藥物既可治癌，也會致癌，這就是抗癌藥物的“雙重性”，其原因是抗腫瘤藥物從根本上幹擾細胞代謝，抑製細胞增生，導致細胞變異，可引起染色體畸變和細胞變態，誘發癌症；而且抗腫瘤藥物更能抑製體液和細胞免疫，而致免疫監護作用障礙，導致發生新的腫瘤。例如：

因此，對藥物進行致癌性試驗也是藥物研發中的一個重要環節。致癌性試驗的目的是識別對動物的潛在致腫瘤性，從而評價對人體的相關風險。

附加試驗的必要性：

動物致癌試驗的結果與人體安全性評價的相關性常常是引起爭議的原因。可能需要進行進一步的研究探討其作用方式,從而確定是否存在對人的潛在致癌作用。作用機製的研究對評價動物出現腫瘤與人體安全性的相關性是很有價值的。

藥物致癌性試驗必須在獲得一定關鍵研究信息後才進行，包括遺傳毒性研究的結果、用藥人群、臨床用藥方案、動物與人體藥效動力學（選擇性、劑量-反應關係）和重複給藥毒性試驗結果。如果任何種屬動物（包括非齧齒類）的重複給藥毒性試驗可能表示受試物具有免疫抑製作用、激素活性或者其他被認為是對人體有害的話，那麽這種信息就應該在進一步評價潛在致癌性的實驗設計中予以考慮。選擇具體致癌試驗方法時應具體問題具體分析。由於致癌過程的複雜性，任何單一的試驗方法都不能預測所有人用藥物的潛在致癌性。

目前致癌性試驗主要為長期致癌性試驗和附加體內致癌性試驗。其中附加體內致癌性試驗作為補充，進行短期或中期齧齒類動物體內試驗或者第二種齧齒類動物長期致癌試驗，以提供長期致癌性試驗不易得到的其他信息。

很多研究顯示，試驗程序的多樣性可在齧齒類動物中引起致癌性反應，但其中一些被認為與人風險評估無關或相關性極小。因此進行一項長期致癌性試驗（而不是兩項）可在一定程度使得資源可用於其他方法，以揭示與人相關的潛在致癌性。對一項長期致癌試驗和其他適當的試驗研究所得到的全部數據進行科學的評價和判斷，此方法被稱為“證據權重法”，可以提高判斷受試物對人體致癌的正確性。

標準的動物致癌試驗是使用兩種性別和兩種動物,每個劑量組50隻動物的終生試驗。通常選用大鼠和小鼠，3個以上的劑量組,以及所需的組織病理學檢查的詳細資料。化學物致癌性的陽性證據應包括各個器官、部位的腫瘤數、誘發罕見的腫瘤、出現腫瘤的潛伏期及所見腫瘤總數的增加。

化學藥物致癌試驗中選擇高劑量的傳統方法是以最大耐受劑量（MTD）作為標準，而最大耐受劑量一般由3個月的毒性試驗數據得出。在進行藥物致癌試驗的劑量選擇時應當考慮這些指標：藥代動力學指標、吸收飽和量、藥效學指標、最大可行劑量、劑量限度等。

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