一文解讀！核酸藥物臨床前研究&潛力技術探索【CBA核酸論壇係列報道-1】

2024年06月28日下午，2024首屆美國華人生物醫藥科技協會CBA-China中國年會主題一“核酸藥物創新前沿研究”現場邀請到了多位行業專家到場，圍繞核酸藥物和疫苗的前沿研發、技術創新、國際化等方麵展開演講與圓桌對話，以期共同推進核酸藥物的創新發展！

策劃人致辭
CBA-China年會核酸論壇

“差異化拓展”

會議伊始，策劃人hjc黄金城首席科學官彭雙清教授代表hjc黄金城為此次【核酸論壇：核酸藥物創新前沿研究】致辭，對各位嘉賓的到來表示了熱烈的歡迎。

彭教授表示：如今核酸藥物已發展為製藥行業最熱門的賽道之一，發展勢頭迅猛，吸引著越來越多的企業關注和投資布局。核酸藥物的優勢主要表現為研發周期短、安全性好、效果持久等。在核酸藥物日趨白熱化的競爭壓力下，差異化競爭是製勝之道。未來核酸藥物的研發方向更需要根據靶點和適應症的特點來具體設計核酸分子。核酸藥物還有很多待拓展的領域。此次hjc黄金城【核酸論壇：核酸藥物創新前沿研究】聚集了眾多行業專家，對核酸藥物行業內的重點和痛點話題都進行了深入探討，為推動核酸藥物開發與國際化進程助力賦能！

專家演講
核酸藥物創新研究

“正在崛起的百億賽道”

恒瑞醫藥副總經理廖成博士針對“mRNA藥物——正在崛起的百億賽道”發表深入見解。從新冠疫情點亮mRNA技術那一刻開始。就注定了mRNA藥物會展現出巨大的潛力。廖博士介紹了mRNA藥物技術的優勢和mRNA 藥物組成及技術平台要素，並詳細列舉了理想的遞送係統具備的四大特點：1）特異性；2）高效性；3）穩定性；4）安全性。同時從實際案例角度強調了為什麽mRNA藥物的生產工藝很重要。再通過mRNA平台技術藥物產業現狀展望mRNA藥物的未來方向。最後，展示了恒瑞目前正在積極布局的腫瘤疫苗管線：自主研發的生物信息平台和人工智能平台，及自建的pMHC多肽數據庫；正在不斷解鎖mRNA療法的廣闊前景。

“基於核酸的新型技術”

北京大學藥學院湯新景教授敘述了新型的“靶向RNA/蛋白降解的核酸藥物”。湯教授講述了新型的基於核酸水解靶向嵌合分子技術（Nucleic Acid-hydrolysis Targeting Chimera, NATAC）。NATAC技術具有靈活靶向特定致病RNA、設計規律性強、藥效機製明確的優勢。通過靶向激活RNase L，NATAC分子不僅提升了經典反義核酸對靶mRNA的降解效率，還能通過上調IFN-β等細胞因子的轉錄水平繼續激活細胞的天然免疫過程。NATAC技術有望與核酸藥物遞送係統研究結合，以應對不斷變化中的抗病毒藥物研發。

“天然存在的非編碼RNA”

暨南大學基礎醫學院生化係費嘉教授從非編碼RNA的角度介紹了“以非編碼RNA為靶標的ASO抗腫瘤新賽道”。非編碼RNA (Noncoding RNAs，ncRNA) 是一類不編碼蛋白質，但是能夠產生調節基因表達和蛋白質功能的非編碼轉錄物，占據了基因組中的較大部分。ncRNA主要有目前已充分研究的較短的miRNA和最近發現的長的ncRNA (lncRNA)。迄今為止，兩種類型的轉錄物的失調都與研究的每種癌症有關，並影響所有主要的癌症標誌。此外，它們還與複雜的生物過程有關，例如免疫細胞發育和功能、免疫紊亂、神經發育和神經係統疾病。因此，靶向這些天然存在的ncRNA的是治療各種疾病的一種非常有前途的方法。

“化學修飾至關重要”

hjc黄金城化學部田寶泉主任從核酸藥物的多種化學修飾角度綜合介紹了“核酸藥物研發中的藥物化學”。核酸藥物要進入體內發揮作用，首先要克服降解的問題，隨著新技術的發展，部分難題已經有較好的解決辦法，其中化學修飾和遞送係統技術的突破對核酸藥物的發展起到了至關重要的作用。通過化學修飾可增強RNA藥物抵抗內源性內切酶和外切酶降解的能力，大幅提升藥物療效。常用的核酸單體修飾主要包括：糖的化學修飾、磷酸骨架修飾以及核糖五元環的改造等。並通過hjc黄金城分享案例來介紹了hjc黄金城核酸藥物化學合成平台可以提供一站式服務: 單體合成、修飾；寡核苷酸合成；遞送係統合成以及寡核苷酸偶聯物的合成。

“新型核酸藥物載體”

上海交通大學高小玲教授基於仿生學原理，講述了“新型脂蛋白仿生RNA遞釋載體”。該研究模擬蛋白質天然存在環境和天然納米載體體內轉運機製，采用仿生的類細胞基質核心和重組高密度脂蛋白分別模擬細胞基質和高密度脂蛋白結構，構建仿生蛋白質治療藥物載體實現腦內遞送和生物學效應的發揮。此外，針對核酸藥物，高教授介紹了一種以Ca2+的天然拮抗劑—鎂離子（Mg2+）為納米核心的核酸藥物載體，阻斷線粒體功能障礙的關鍵上遊信號通路，有效保護線粒體。且構建了具有一定病灶靶向性的線粒體功能障礙級聯反應的納米刹車（Nano-brake）。展示了脂蛋白仿生載體用於靶向大腦的藥物遞送和腦疾病治療的巨大潛力。

“創新技術是核心競爭力”

大睿生物聯合創始人/化學高級副總裁黃金宇博士深入闡述了“先進平台技術賦能寡核酸藥物管線差異化”。黃博士表示，與國外相比，國內核酸領域在前沿研究上還是存在一定差距的，但在某些創新技術上仍然有與之較量的機會，創新技術才是我國核酸藥物企業的核心競爭力。如國外領先公司已經有非肝靶向項目進入臨床，並且在嚐試各種其他各具優勢的遞送方式和組織靶向。因此，作為領先開創的核酸創新藥平台公司，大睿生物前瞻性地布局了自研的技術平台，通過全新的序列設計、化學修飾以及遞送係統進行核酸藥物分子創新，旨在帶領小核酸領域走上國際舞台。

“繼續突破mRNA腫瘤疫苗”

艾博生物臨床前研發總裁袁紀軍博士帶來了“mRNA腫瘤疫苗的開發展望”。袁博士認為， 基於mRNA這種藥物的形式，可以說是為許多本來停留在早研領域的想法提供了一種全新的技術支持。mRNA在腫瘤治療中具有許多優勢，但作為一項全新的技術上，大家對其認識還需加強，尤其是在工藝開發、大規模生產等方麵還存在許多挑戰。艾博生物從mRNA序列設計、遞送、開發工藝等各方麵的平台技術上持續投入。目前，艾博生物正在腫瘤領域不斷推進基於mRNA的腫瘤免疫、腫瘤疫苗、蛋白替換療法開發。另外在產業化方麵，艾博生物經曆了新冠疫苗的開發，在大規模生產方麵比多數mRNA公司要有經驗、有優勢，而這些經驗和優勢相信未來可以在我們多疾病領域的不同mRNA產品管線的開發工作和臨床推進過程中得到體現。

“mRNA藥物的臨床前研究”

hjc黄金城普亞川沙Site機構負責人鄒漢軍博士全麵解析了“Non-Clinical Pharmacokinetic and Safety Assessment of mRNA Drugs”，從RNA療法的曆程徐徐展開，到mRNA療法的全球市場展望與創新技術發展。鄒博士詳細介紹了mRNA 的作用機製和遞送係統，比較了mRNA治療藥物和疫苗的發展。此外，詳細解讀了mRNA藥物的非臨床研究藥代和安評關注要點及策略。最後通過實際案例，展現了hjc黄金城在mRNA藥物的臨床前研究領域的強大綜合實力。通過新技術和新方法持續助力創新藥物臨床前研究，同力解鎖mRNA療法的廣闊前景與未來趨勢。

圓桌對話
CBA-China年會核酸論壇

核酸藥物可實現精準治療，高效殺傷腫瘤細胞。同時較化療藥物副作用更低，較傳統抗體類腫瘤藥物具有更好的療效。在核酸藥物日趨白熱化的競爭壓力下，差異化競爭是製勝之道。所以今後核酸藥物的研發方向更需要根據靶點和適應症的特點來具體設計核酸分子，也就是所謂的定製性或者差異化研發。

核酸藥物還有許多領域可以去拓展。在熱門細分賽道進度領先、同時實施差異化布局戰略的企業能搶占先發優勢，成為核酸新藥研發競賽中的優勝者。此次圓桌交流上，許雁（濱會生物副總裁）、魏海陽（信諾維生物副總裁）、胡榮寬（星銳醫藥創始人/CEO）和孫立英（菲瑞生物CMO）四位嘉賓一起圍繞“核酸藥物創新前沿研究”展開分享，圓桌由鄒漢軍（hjc黄金城普亞川沙Site機構負責人）主持。一起探討了如下三大問題：

問題一：都說核酸藥物是藥物研發的第三波浪潮，是名副其實還是噱頭？您覺得核酸藥物的研發在未來將麵臨哪些機遇和挑戰？

濱會生物許雁博士： 濱會生物通過實際經驗證實了絕非噱頭。濱會生物正是利用溶瘤病毒免疫治療平台，與核酸藥物、蛋白藥物多技術平台協同開發Ⅰ類生物新藥，已經成為腫瘤免疫治療多平台技術協同探索的先驅者。

信諾維生物魏海陽博士：任何一個新的分子類型都會提供有更多更新的選擇，我們可以選擇用更正確的方式來得到更好的療法。機會永遠與挑戰並存。對我們來說，這是一個值得嚐試的分子類型，值得我們去建立多種新的產品管線。

星銳醫藥胡榮寬博士：mRNA是非常有前途的一個賽道，具有四大用武之地：抗腫瘤mRNA疫苗、蛋白替代療法、細胞免疫療法、和基因療法。mRNA在這些療法中具有獨特的優勢。

菲瑞生物孫立英博士：核酸是基因的物質載體，是生命現象最本質的客觀存在。探索核酸藥物是生命科學的研究基礎，涉及信息儲存、複製、轉錄、翻譯、基因調控和表達等。核酸藥物的崛起為新藥研發開辟了新方向，使基因治療和個體化治療成為可能。核酸藥物將迎來一個快速發展的新時代。

問題二：在資本寒冬及中美博弈的大背景下，如何找準目標市場做好差異化定位？如何加強聚焦助力出海？

針對此話題，四位嘉賓一致認為必須具有三大法寶：高價值的管線+高門檻的技術+高壁壘的平台。隻有不斷加強自身能力的建設。才能做出真正高質量的差異化。以滿足未被滿足的臨床需求為最終目標，探索發掘新的靶點和新的藥物分子等，鑄就特色的質量型差異化，來抵禦資本寒冬和地域博弈。同時也是創新藥行業的熱點話題。中國創新藥可以通過合作和許可方式進行BD出海交易，或者進行並購，在全球範圍內拓展更多的機會。

問題三：您覺得CRO、CDMO公司應該如何賦能biotech/pharma公司的核酸藥物研發？

濱會生物許雁博士：希望CRO可以緊跟實事前沿，精煉技術平台，提供更先進的服務。比如我們濱會已經與hjc黄金城合作多次。hjc黄金城助力了我們的溶瘤病毒、核酸、蛋白等藥物研發。在合作中，我們取長補短，聚勢共謀，增創優勢。濱會生物在生物新藥研發領域的成功經驗加上hjc黄金城多年積累的藥物研發服務能力，雙方強強聯手，充分發揮各自在技術研發、市場拓展等方麵的優勢，實現優勢互補、資源有效利用，擴大雙方市場業務規模、打造專業化合同研發服務平台，共同推動溶瘤病毒、核酸藥物及蛋白藥物等前沿技術的研發與應用。

信諾維生物魏海陽博士：CRO不僅是新藥研發企業的一雙手，而應該是整個研發生態圈的一部分，進行三個方麵的賦能：1）研發賦能：2）政策賦能，幫助新藥研發企業更高效地對接審評機構。3）資本賦能。

星銳醫藥胡榮寬博士：近年來核酸賽道的CXO人才不斷迸發，同時中國核酸藥物的CXO質量不斷提高。加上原料供應鏈和生產設備等越來越完善。實驗動物的價格有所調整，使得新藥研發企業的資金能全部花在刀刃上，充分驅動了新藥研發的項目管線推進。

菲瑞生物孫立英博士：1）專業：CRO需要專業化；2）穩定：CRO的隊伍要穩定；3）賦能：主動賦能技術+主動賦能戰略+賦能國際視野等；4）品牌：CRO需要具有高品牌度高品質的國際化團隊，在不同國家之間進行內外聯動。

結  語

目前我國生物醫藥行業邁入快速發展階段，隻有不斷變通革新，才能通達久遠。核酸藥物是全球研發的熱門領域，已經成為當下炙手可熱的製藥賽道。近年來, 隨著化學修飾、遞送係統及生產技術的不斷成熟和更新，核酸藥物發展顯著提速，多款核酸產品陸續上市，臨床優勢與市場價值日漸凸顯，在傳染性疾病，腫瘤治療，罕見病等方麵表現出巨大的開發潛力。