氘代化合物在藥物研發中的應用

氘代化合物是指將化合物分子中某個或某些碳氫鍵中的氫原子替換成氘原子後獲得的新的化合物。它是一類重要的高附加值化學品，除作為溶劑被廣泛應用於核磁共振領域外，也是近年來新藥研發領域熱點之一。氘代化合物在生物代謝分析、核磁共振、光電材料、科研檢測、中間體標記、藥物開發、汙染源跟蹤等場景展現出良好應用前景。hjc黄金城加強了氘代藥物設計與研究能力，建立了較為廣泛的氘代砌塊，具備豐富的氘代技能。

由於碳氘鍵穩定性優於碳氫鍵，在藥物開發中，氘代反應可用於改善藥物藥代動力學特征。基於其獨特性能，氘修飾是改進藥物性質的方法之一，通過對藥物分子的活性位點進行氘替代，可顯著延長藥物代謝時間、降低藥物使用劑量。

一、氘代化合物在藥物發現中的應用

氘代藥物是把藥物分子上特定位點的氫原子用氘原子替代所獲得的藥物，其中應用最廣泛的是將碳-氫鍵替換成為碳-氘鍵。通過替換，可以改善藥物的藥代動力學或毒性。在過去的20年裏，國內外很多公司致力於氘代藥物的開發：2017 年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了全球首個氘代藥物氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine）上市，用於罕見的常染色體顯性遺傳病亨廷頓舞蹈病。

2022年，FDA批準了另一款全新氘代藥物Deucravacitinib，該藥物被廣泛應用於治療多種自身免疫性疾病，包括經典型幹燥症候群、類風濕性關節炎和牛皮癬等。2021年，中國和烏茲別克斯坦分別批準了Donafenib和VV116的上市。迄今為止，至少有15個候選藥物正在進行臨床試驗，其中6個處於III期。

圖1.已批準上市的氘代藥物

藥物研發者利用氘代改構引起的藥物代謝速度改變,主要從以下方麵優化藥物：

①氘代改構通常會降低清除率，增加藥物半衰期，從而增加體循環暴露量；

②對於具有顯著首過效應的藥物，氘代改構可降低其首過效應，從而增加口服生物利用度；

③氘代改構可減少特定代謝產物的形成，從而改善代謝譜；

④立體異構體手性中心的氘代改構可減少立體異構體間的相互轉化，從而穩定單一立體異構體。

二、氘代化合物在生物分析中的應用

在處理和分析生物樣品時，經常會發生待測物的損失和信號波動，這些情況可能在發生在樣品的轉移，吸附，蒸發和進樣等過程中，尤其是在質譜檢測的過程中，由於基質效應會引起待測物檢測信號的變化，通過向同一分析批中的所有樣品中加入等量的和分析物具有相似物理化學性質的內標，並且用分析物和內標的響應值比進行定量計算，絕大多部分分析物的信號波動和量上的損失都可以得到校正，因此使用合適的內標可以極大的提高分析結果的準確度和精密度以及方法的可靠性。

2.1 氘代化合物作為內標的優勢

內標一般來說分為兩種類型，即結構類似物內標和同位素標記內標。在實驗對於方法的精密度，準確度和穩定性有要求的前提下，應盡可能使用同位素標記內標，而且相比類似物內標，它能拓寬方法的線性範圍。

同位素示蹤技術還具有靈敏度高、專屬性強、適用性廣、檢測方法簡便等優點，因此在藥物ADME研究中得到了廣泛的應用，且美國FDA早已將同位素標記藥物給藥後的藥動學數據作為新藥安全性評價的重要依據，並製定了相關指南。

雖然放射性同位素標記化合物在定量分析靈敏度方麵要高於穩定同位素標記物，但穩定同位素標記試劑較放射性同位素標記試劑而言，較主要的優點在於無放射性、無需複雜的放化設備及防輻射防護措施，且無環境汙染。

在實際應用中，氘代化合物作為穩定同位素內標化合物已經廣泛用於解決常規分析方法無法解決的分析難題，更重要的是可用作示蹤劑，從而來研究藥物在體內的分布、代謝、療效、作用機製等，為藥物的藥代動力學研究提供重要的依據，同時為創新藥物的研發提供方法。

2.2 氘代化合物作為內標的注意事項

相比類似物內標，氘代化合物作為穩定同位素內標具有眾多優點和良好的性能，但選取氘代內標化合物需要要注意氘原子取代的位置，應當選擇取代穩定官能團結構的位置，以確保樣品在製備過程中不發生氘-氫交換。

為了降低同位素幹擾的影響，同位素內標最好至少要比未標記的分析物高出4-5個質量單位。

圖2.氘代同位素內標化合物實例

三、氘代化合物的合成策略

目前氘代化合物基本上都是碳氘鍵相連的化合物，它的合成原則上可以分為氘代試劑拚接法和碳氘鍵化學合成法。

3.1 氘代試劑拚接法

氘代試劑拚接法是運用普通的化學反應原理，將含有氘元素的試劑通過化學合成來製備所需要的氘代化合物。常用的氘代試劑有氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代甲胺、氘代乙醇、氘代N,N-二甲基甲酰胺、氘代丙酮，氘代苯、氘代苯胺，氘代苯硼酸，氘代鹵苯等。

該方法不需要構建碳氘鍵，合成相當簡單；但由於商品化的氘代試劑的種類有限，所合成的氘代化合物的結構類型單一，不能滿足人們對複雜化合物結構進行氘代的需求。

圖3. 氘代試劑拚接法實例

3.2 碳氘鍵化學合成法

碳氘鍵的化學合成主要分為兩大類：氫同位素交換反應（HIE）以及非氫同位素交換反應，進一步的又可以細分為：酸/堿催化反應、金屬催化反應、還原性氘試劑對不飽和鍵的還原反應、去官能化氘代反應等。

3.2.1 酸/堿催化的氫氘交換反應

羰基鄰位碳氫鍵的酸性比較強，在堿的作用下可與氘代水發生氫氘交換反應。

圖4. 氘代沙利度胺（Thalidomide）類似物的合成

3.2.2 金屬催化氫氘交換反應

隨著過渡金屬催化不活潑碳．氫鍵反應的不斷深入研究，對於不活潑的碳一氫鍵化合物，也可在過渡金屬的催化下進行氫氘交換反應，這些方法也逐漸應用於氘標記藥物分子的合成。

圖5. 氘代吲哚（Indole）的合成

除常規的鈀、鎳催化劑外，銥/釕催化的氫氘交換反應。

圖6. 氘代賽賡啶（Cyproheptadine）的合成

3.2.3 還原性氘試劑對不飽和鍵的還原反應

當藥物的合成路線中含有還原反應，可使用還原性氘代試劑，如氘氣、氘化鋰鋁、硼氘化鈉等對不飽和鍵進行還原，從而得到氘原子加成到不飽和鍵上的產物，然後通過後續的轉化反應生成目標氘代藥物。

圖7. 氘代乙醇胺（Monoethanolamine）的合成

圖8. 氘代萊克多巴胺(Ractopamine)的合成

3.2.4 去官能化氘代反應

對含有碳鹵鍵的化合物，在鈀炭催化下可以發生還原脫鹵反應，如果用氘氣作為氘源，則得到鹵素被氘取代的產物。

圖9. 氘代奈韋拉平（Nevirapine）的合成

對於含有硼的化合物，其與氘離子進行氘解反應時，氘可以替代硼的位置，從而生成相應位點的氘代產物。利用這一原理，可以先合成目標氘代藥物中想要氘代位點的硼化產物，然後進行氘解反應，生成相應的氘代藥物。

圖10. 氘代氯吡格雷（Clopidogrel）的合成

氘代化合物在生物學、藥學、醫學等領域發揮著重要作用，開發選擇性合成特定位點的氘代標記化合物的方法，具有重要的學術意義和應用前景。對於化學合成法來說，發展新型的催化體係及開發氘代試劑並商品化，可以更加有效地縮短反應步驟，優化反應路徑，從而更高效地合成氘代目標化合物，將推動氘代藥物產業的快速發展。

探索製藥世界：盤點常見的醫藥中間體

含氮類化合物-可揮發堿性有機胺的氣相分析