如何克服阻礙藥物研發和上市的因素

藥物研發是一個複雜的過程，需要經曆漫長的臨床前研究和臨床試驗階段，包括藥物發現、先導化合物發現、臨床前研究、新藥臨床試驗申報、臨床研究等等，而且新藥的研發需要投入大量的人力、物力和財力。

這篇文章將重點介紹阻礙藥物研發和上市的因素，以及如何克服這些因素。

在監管資源有限的環境中，讓患者盡早獲得既定藥物和新藥是一個重要的公共衛生問題。 目前，各國要求在獲得上市許可之前在國內進行功效或生物等效性研究的情況並不少見，這通常會使這些產品的上市時間延遲數年。國內試驗的要求有時在科學上是合理的，然而，這些要求通常完全基於傳統、法律要求或政治因素，其中可能包括與試驗相關的經濟激勵。

隨著藥物發現的步伐加快，這些藥物的成本也有所增加。 專利藥品價格審查委員會 (PMPRB) 在2020年發布了一份報告，描述了過去十年抗癌藥物成本的變化。該報告描述了2019年癌症藥物的年度支出增加了兩倍，達到39億美元，占藥物市場的 14.6%，而2009年為7.1%。

很多人會覺得是經濟上的原因導致上市延遲，但實際上在一個國家內有許多不同的因素會影響藥物的藥代動力學 (PK) 和藥效學。

外在 - 疾病患病率和微生物遺傳多樣性

不同地區的疾病流行率可能存在顯著差，並導致藥物使用的顯著差異。例如在熱帶地區廣泛使用抗瘧疾藥物和在南亞越來越多的人使用抗糖尿病藥物。 在一個國家/地區提供藥物之前，應了解和考慮影響相關人群疾病機製和藥理學的任何顯著區域變量。

丙型肝炎病毒 (HCV) 的流行在全球範圍內各不相同，並且由於HCV的高度遺傳多樣性而變得複雜。基因型患病率的區域差異和不同 HCV 基因型的相應治療反應強調了HCV多樣性的影響。

利什曼病因分布在世界各地的20種致病菌而變得複雜，這些致病菌在四種不同的臨床表現中表現出來，但批準的米替福新標簽僅指定了有限數量的這些菌種，導致治療耐藥性。病原體特異性治療幹預並非孤立於HCV和利什曼病感染，而是常見於其他疾病，例如瘧疾、人類免疫缺陷病毒感染和結核病，這說明我們需要在各個地區的藥物批準中考慮感染因子的流行和反應。

外在 - 營養差異

營養不良在資源有限的國家仍然是一個嚴重的問題，並日益成為高收入國家的一個主要問題。在過去的十年中，我們對藥物引起的營養缺乏機製的了解急劇增加。

藥物會加劇明顯的營養缺乏症，包括分別與使用酒精和質子泵抑製劑有關的維生素 B1 和 B12 缺乏症，以及抗癌藥物引起的鈣缺乏症。 膳食成分（由社會經濟地位和文化因素決定）也可能很重要。

食物成分也會影響參與藥物吸收的腸道轉運蛋白，一些果汁會抑製腸道吸收轉運蛋白 OATP2B1，並可能減少藥物吸收。膳食補充劑、草藥和合並用藥也可能通過誘導和抑製轉運蛋白和酶來影響藥物的吸收和處置。

眾所周知，聖約翰草中的成分會誘導藥物代謝酶，從而導致重要的膳食補充劑與藥物相互作用。因此，在進行臨床試驗時，應考慮飲食因素和合並用藥。在某些情況下，這些因素可以在上市後環境中進行調查，而不必延遲獲得基本藥物。

內在 - 人類遺傳差異

與病原體的遺傳多樣性一樣，人類遺傳多樣性是造成疾病風險、藥物安全和反應的某些區域間/國家內部差異的原因。編碼參與藥物吸收、分布、代謝和消除 (ADME) 的蛋白質的基因的遺傳多樣性，例如細胞色素P450酶 (CYP)、結合酶和轉運蛋白，會導致臨床相關的藥物暴露發生變化，包括全基因組關聯研究 (GWAS) 在內的遺傳學研究已經確定了許多導致藥理學變異的基因，這些變異可能因種族而異。

CYP2D6 是等位基因頻率在特定人群中發生變異的一個顯著例子，這種酶負責超過 25% 的處方藥的代謝。這種多態酶具有100多種不同的等位基因，這些等位基因的頻率可能在人群中有所不同。例如，功能降低的等位基因CYP2D6*4在歐洲人中的等位基因頻率高達18%，但在東亞人中的頻率低於1%，盡管這些人的CYP2D6*5等位基因頻率更高，這是另一個功能降低的等位基因。

編碼乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 的基因 ABCG2 也有一個常見的功能降低遺傳變異，它通過腸道外排限製藥物吸收。一般建議東亞人使用較低劑量的瑞舒伐他汀，因為他們的變異等位基因頻率較高，因此生物利用度更高。與藥物相互作用一樣，對攜帶遺傳多態性的個體的研究通常可以在上市後環境中進行，認識到隨著全球人口的分散，遺傳變異並不是地理上孤立的。

如何克服差異性？

科學進步帶來了許多新的設備、藥物和治療手段，提高了人類的健康觀念、醫療技術、疾病治療水平，更挽救了許多患者的生命，並且加速了醫療產品的發現、開發、評估和批準。這些進展加深了我們對控製藥物處置、毒性和反應的內在和外在因素的理解。

盡管新技術提高了我們對影響治療反應的相關差異的理解，但其中許多新技術在資源有限的國家無法獲得，在這些國家它們可能會產生巨大影響。例如，體外技術和計算分析方法（加業務）可用於預測不同種族群體的藥物安全性、療效和反應。

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[1] Joanna Gotfrit, William Dempster, et al. The Pathway for New Cancer Drug Access in Canada. Curr Oncol. 2022 Feb; 29(2): 455–464. Published online 2022 Jan 21. doi: 10.3390/curroncol29020041.

[2] Patented Medicine Prices Review Board . Oncology Medicines in Canada: Trends and International Comparisons, 2010–2019. NDPUIS; Ottawa, ON, Canada: 2020.

[3] Jennifer L Wilson, Kit Wun Kathy Cheung, et al. Scientific Considerations for Global Drug Development. Sci Transl Med. Published in final edited form as: Sci Transl Med. 2020 Jul 29; 12(554): eaax2550. doi: 10.1126/scitranslmed.aax2550.

[4] Aung Myint Thu, Aung Pyae Phyo, et al. Combating multidrug‐resistant Plasmodium falciparum malaria. FEBS J. 2017 Aug; 284(16): 2569–2578. Published online 2017 Jun 30. doi: 10.1111/febs.14127.