肥胖動物模型建立

hjc黄金城根據客戶的需求提供各種有效的內分泌疾病模型和代謝性疾病動物模型，用來檢測藥物的有效性。常規的內分泌疾病及代謝性疾病有：糖尿病模型、肥胖動物模型、血脂異常等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。下表是hjc黄金城常見內分泌和代謝性疾病模型：

疾病	內分泌和代謝性疾病模型	動物
糖尿病	鏈脲黴素糖尿病	大小鼠
	自發性糖尿病	db/db,ob/ob小鼠
	高脂飲食誘導的肥胖小鼠	DIO小鼠
	DPPIV抑製劑的體內活性篩選	大鼠
肥胖	遺傳性	db/db,ob/ob小鼠
	高脂飲食誘導的肥胖小鼠	DIO小鼠
血脂異常	高脂/膽固醇	倉鼠
	高同型半胱氨酸血症模型	大鼠
	APOE動脈粥樣硬化模型	小鼠
高尿酸血症	氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血症	小鼠、大鼠
NASH	MCD飲食誘導	小鼠
血栓	動靜脈旁路血栓模型	大鼠
	在體動脈血栓模型	小鼠
心血管	自發性高血壓大鼠	SHR 大鼠

肥胖症是遺傳因素與環境因素共同作用所致的營養代謝障礙性疾病。預防和治療肥胖症已成為21世紀重要健康問題。研究肥胖，動物模型是必不可少的研究對象。文章就目前常見的肥胖動物模型造模特點、構建方法及造模成功判定標準進行綜述，為科研工作者選擇肥胖動物模型提供參考。

預防肥胖已成為重要的公共衛生問題。肥胖症研究，動物造模是極為關鍵的前期工作。隻有成功完成肥胖動物模型製造，才能對肥胖發生機理及其治療進行研究，下麵就目前肥胖造模方法進行綜述。

1、食物誘導的肥胖動物模型

食物成分和能量是當前肥胖流行的根源，不同類型的食物均可複製肥胖動物模型。複製肥胖動物模型的必需條件是提供熱卡必須超過機體所需熱卡量。
Mercer等比較三組不同飼料配置處理方案對大鼠食餌性肥胖的影響，從普通飼料轉變為高能HE顆粒飼料；高能飼料再添加完全液體飼料EN；撤去HE或HE+EN轉回到普通顆粒飼料。結果表明，SD大鼠從普通飼料轉為HE飼料可區分為肥胖易感和肥胖抵抗兩組，將飼HE飼料2周後40%有最高體重增加或最低體重增加的大鼠分入易感組和抵抗組，易感組繼續飼HE飼料，抵抗組添加補充巧克力香味液體飼料EN，抵抗組補充EN後能引起附加的體重增加，經激活後呈持續的超熱量消耗，達到與僅飼HE飼料的易感組相似的體重，此後兩組返回到飼普通飼料時，以前飼HE的易感組繼續保持升高的體重，能有效保持體重穩定性。而抵抗組同時撤離HE和EN引起能量攝入和體重下降。上述結果提示高能量飼料對誘導肥胖至關重要。劉慶春等選用改進的配方也成功造成大鼠營養性肥胖模型。章濤等用自製高脂高能飼料建立SD大鼠肥胖動物模型。配方中降低了脂肪和食鹽含量，並新添了TC和PTU。認為經調整後的配方不僅更有利於飼料加工中的成型及飼料利用率，而且添加TC和PTU的飼料理論上更有利於肥胖動物模型製備。申瑞玲等也用高脂飲食方法成功造成大、小鼠肥胖模型。

2、穀氨酸鈉誘導的肥胖動物模型

新生小鼠或大鼠皮下注射MSG可誘導其產生肥胖。目前對MSG動物肥胖的詳細機理還不清楚。MSG致肥胖是因結節漏鬥處多巴胺係統受損而致內分泌及其他功能低下所致的代謝性失調所致。該方法造模一般在6周齡以後出現進行性肥胖，4～5月齡時體重增加趨於穩定。這種肥胖動物主要是因脂肪堆積、身體變短致Lee’s指數顯著增加並不伴有體重顯著增加，攝食量不增加，甚有減少的傾向。其活動減少，學習區別能力減弱。因此，從外觀判斷這種動物是否肥胖，僅能從體形和Lee’s指數來進行判斷，而非攝食量和體重，一般不用食欲抑製劑藥物和受試物的觀察。實驗結果顯示血漿TG、ALP、磷脂、STB及其遊離脂肪酸、VLDL、ALT、CHE、TC均有所升高；而肝中的磷脂不變，VLDL升高，TG增加。激素敏感性脂酶酶解率顯著降低。雌性動物還表現卵巢、子宮重量減輕，糖皮質激素水平升高。檢測其血清T3和遊離甲狀腺激素水平，發現甲狀腺功能低下。

3、金硫葡萄糖法

該方法要求腹腔注射金硫葡萄糖，每隻大鼠每天劑量為1.0mg/g，連續注射7d。此模型動物最顯著的特點是肥胖和多食，動物體重增加，血中TG顯著升高，肝中TG和TC水平升高，脂肪細胞變大，餐後脂肪酸合成增加；在給金硫葡萄糖後2周，其棕色脂肪組織的脂肪合成達到對照的兩倍，隨後降至對照水平；而肝中脂質合成的高峰在給藥後7～12周，白色脂肪組織脂肪生成高峰在給藥後2～4周。動物小腸黏膜內雙糖氧化酶活性增加，黏膜吸收麵積增加。在1周內，體重增加近40g即可認為造模成功。

4、大鼠精神抑製藥所致藥物性肥胖模型

基於精神抑製藥治療時經常發生體重增加、高脂血、血糖失調和2型糖尿病等不良反應，Minet-Ringuet等建立了大鼠精神抑製藥所致藥物性肥胖模型。其基本方法是：取雄性SD大鼠，單隻飼養，飼以可代謝能量為17.50kJ・g-1的含中等量脂肪粉末飼料，該飼料類似於人的食物。實驗末剖取肝、脾、腎、胰、腎周和肩胛棕色脂肪組織、附睾、腹膜後、內髒和皮下白色脂肪組織稱重。結果顯示：奧氮平組體重顯著高於對照組，皮下脂肪顯著增加，而低劑量組對體重增長無作用。筆者進一步比較不同精神抑製藥及固體或液體飼料處理對大鼠體重增加與攝食量的影響。結果顯示，奧氮平組體重顯著高於對照組，實驗末還顯著高於齊拉西酮組。氟呱啶醇組實驗末與對照組無差異。第3周開始將飼料粉改為液體，奧氮平組體重繼續增高外，其餘體重增加明顯緩慢。該結果首次證明將奧氮平混於類似人的飼料能引起雄鼠體重增加，並伴有攝食和皮下脂肪沉積增加。飼料的形狀並不影響結果，而不同的精神抑製藥間作用存在明顯差異。

5、大量維生素D致肥胖模型

取健康新生雄性SD大鼠。實驗組一次性大劑量腹腔注射維生素D3.0×105U/kg體重，對照組同時注射等量生理鹽水。存活期內兩組動物都用基礎飼料和同環境條件下喂養，存活30d。一次性大劑量腹腔注射維生素D後大鼠機體肥胖程度增加；腎周局部脂肪組織堆積量增加，並且脂肪細胞體積變大，即局部脂肪蓄積增加，標誌著肥胖大鼠模型製作成功。研究表明維生素D可導致血漿膽固醇升高，血酯、血糖濃度改變，影響機體能量平衡。腹腔注射維生素D導致血清瘦素含量代償性增加，這與單純性肥胖患者及其他肥胖動物模型一致，進一步證實肥胖模型的成功。本法用一次性腹腔注射維生素D來誘發肥胖，與以往肥胖動物模型的製作相比，具有操作簡便、成本低、時間短、成功率高等優點。

6、雙側卵巢切除肥胖雌鼠模型

用成年SD雌性大鼠，體重200-220g。每隻大鼠分別腹腔注射100mL/L水合氯醛0.13mL/100g體重，麻醉後，完整摘除雙側卵巢，縫合腹腔，並給予常規青黴素肌肉注射2d防止感染。拆線後自由飲水、攝食，飼料和水每日更換1次。喂養2周後以陰道上皮角化試驗驗證模型，連續5d**監測未見發情周期證明去勢成功。大鼠在造模期間同樣飼養環境下自由飲水、攝食，飼料和水每日更換1次，喂養6周。證明去勢成功後再喂養6周，SD雌性大鼠模型組的體重超過對照組大鼠平均體重的20%，作為去勢肥胖造模成功大鼠的標準。該法通過雙側卵巢切除法，使大鼠體內激素水平迅速下降，可以較好地模擬女性絕經後體內低激素水平，造模後雌鼠激素水平下降同一性較好，致肥成功率也達到50%，且造模方法簡單，死亡率低。

7、下丘腦損傷性肥胖動物造模

下丘腦腹損傷性肥胖模型（VMH）是常用的大鼠肥胖模型，表現有肥胖、食欲亢進、高胰島素血症、高甘油三酯血症及脂肪肝。在下丘腦存在對攝食進行直接調控的神經細胞群，即下丘腦飽中樞和饑中樞，刺激後者或破壞前者則產生食欲亢進，進食量增多。實踐證明該法造成的肥胖模型穩定且成功率高。其缺點是造模過程中要使用精密度較高的大鼠腦立體定位儀，價格昂貴。

8、小結

前述幾種造模方法都是常見的肥胖模型。食物性肥胖造模方法，成功率很大且比較穩定，成本較低，使用飼料高脂部分替代基礎料即可完成。下丘腦腹內側核損傷造模法也是一種很常用的方法，成功率高、穩定性好，但其成本相對高。雙側卵巢切除法方法簡單、死亡率低、同一性好，但成功率隻有50%。大量維生素D誘導的肥胖模型具有操作簡便、成本低、時間短、成功率高等優點，是一種較新穎的肥胖動物造模方法。大鼠精神抑製藥所致藥物性肥胖模型複製簡捷易行，但研究有待深入，是可試用的動物肥胖模型。因此，在進行肥胖研究時，應根據具體情況選擇不同的動物模型進行研究，以便更有利地開展研究並開發出更多防治肥胖的有效途徑。