帕金森病，“帕”不怕？

2019-09-19

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有沒有人這麽說過你？
“好像你的身體一直在顫抖。”
“你的動作似乎比以前慢了。”
“你怎麽開始走小碎步了？”
“你轉身好像有點困難。”
“你這段時間，已經摔倒好幾次了。”

那是因為，有一種疾病，叫帕金森病（Parkinson's Disease，PD）。

帕金森病是在阿爾茨海默病之後，第二常見的神經退行性疾病。據估計，世界上有接近1000萬PD患者。PD的主要病理改變是中腦黑質致密部多巴胺（DA）能神經元變性死亡，由此引起紋狀體多巴胺水平顯著減少。臨床表現為震顫、肌強直、運動緩慢及步態和姿勢不穩定。以往治療PD的主要手段為左旋多巴/卡比多巴，但長期使用多巴胺類藥物可引起症狀波動、異動症等運動並發症。目前，治療PD的藥物隻能緩解症狀，不能從根本上阻止多巴胺能神經元的變性死亡。

帕金森的發病機製及病理

多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內兩種重要的神經遞質，功能相互拮抗，維持二者之間的平衡對於基底節環路活動起著重要的調節作用。而帕金森病時，由於黑質多巴胺能神經元變性、缺失，紋狀體內多巴胺含量顯著降低，造成乙酰膽堿係統功能相對亢進，從而引起肌張力增加、運動減少等臨床表現。導致黑質多巴胺能神經元變性死亡的確切發病機製尚不明確，目前研究表明氧化應激、線粒體功能缺陷、蛋白質錯誤折疊和聚集、膠質細胞增生和炎症反應等在黑質多巴胺能神經元變性死亡中起著重要作用。

PD的病理改變主要位於黑質，而且變性、脫落的細胞主要是致密帶的多巴胺能細胞。此外，藍斑核、迷走神經背核、中縫核等腦幹中含有色素的神經細胞群也有明顯的變性，基底節核也有明顯的病變。PD的另一個病理特點是變性區殘存的神經元胞漿內的Lewy小體，但Lewy小體的意義未明。最新的研究發現α-突觸核蛋白突變在Lewy小體與PD的病因有關，但近年來的研究發現Lewy小體是細胞正常成分-神經元絲構成。Lewy小體不是PD特有，Lewy體癡呆也可以看到。

正常人：正常黑質
PD患者中腦黑質褪色

正常人：黑質神經元存在
PD患者黑質神經元丟失

帕金森治療方法

當患者首次出現症狀時，患者腦內多巴胺能神經元減少超過50%，因此現有的治療手段是為補充多巴胺，試圖恢複腦中正常的多巴胺水平。

藥物治療

藥物治療是帕金森病最主要的治療方法，包括疾病修飾治療藥物和症狀性治療藥物｡疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展，目前疾病修飾作用的常用藥物有單胺氧化酶B型（MAO-B）抑製劑和多巴胺受體（DR）激動劑等｡疾病修飾治療藥物除有可能的疾病修飾作用外，也具有改善症狀的作用。症狀治療性藥物除能夠明顯改善症狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用｡

抗膽堿能藥：目前國內主要應用苯海索，適用於伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應用。長期應用本類藥物可能會導致其認知功能下降，對≥60歲的患者最好不應用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
金剛烷胺：此藥對強直、震顫及運動減少均有效,金剛烷胺與抗膽堿能藥或左旋多巴合用有協同作用，並且對改善異動症有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。長期用藥可出現下肢皮膚網狀青斑,踝部和小腿水腫。
多巴胺：通過補充多巴胺的不足,使乙酰膽堿與多巴胺係統重獲平衡而改善症狀。
DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑（貝地爾緩釋片(泰舒達緩釋片)）為首選藥物尤其適用於早發型帕金森病患者的病程初期。因為，預防或減少運動並發症的發生。從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現副作用為止。DR激動劑的副作用與複方左旋多巴相似，不同之處是它的症狀波動和異動症發生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進、性欲亢進等）的發生率較高。
單胺氧化酶-B抑製劑：在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應用，以免引起失眠，或與維生素E 2000U合用，胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI)合用。
COMT抑製劑：在疾病早期首選複方左旋多巴+COMT抑製劑，如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴複合製劑)，其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口幹、轉氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會導致肝功能損害，需嚴密監測肝功能，尤其在用藥之後的前3個月。

手術治療

腦深部電刺激器（英文縮寫DBS，俗稱腦起搏器）是帕金森病手術治療的主要術式。其原理是在患者腦內異常興奮區域植入直徑1.27毫米的電極，電極尖端有四個刺激觸點接觸腦組織，埋在胸部皮下的脈衝發生器發出脈衝電刺激，通過皮下延伸導線，傳遞到電極，作用於大腦異常興奮區域，糾正其不正常的放電，從而控製帕金森病的症狀。

腦起搏器被認為是繼左旋多巴後，帕金森病治療的第二個裏程碑。腦起搏器可明顯緩解震顫、僵硬和動作遲緩等運動症狀，對藥物引起的運動障礙並發症效果尤佳，可減少藥物治療劑量。然而，手術治療存在以下弊端：

費用相對昂貴

盡管可充電技術在腦起搏器脈衝發生器中的應用，大大延長了脈衝發生器壽命，降低了更換脈衝發生器的頻次，但植入腦起搏器的手術費用仍然比較昂貴。

部分症狀改善有限

腦起搏器與藥物治療類似，主要是控製症狀。隨著帕金森病病程延長，病情本身還會發展。腦起搏器對平衡、姿勢、步態、吞咽、言語等軸性症狀改善有限，尤其是對藥物治療無效的凍結步態和構音障礙效果不佳。

手術植入存在風險

腦起搏器手術雖然是微創手術，但仍存在手術並發症風險，隻是風險很低而已。並發症包括電極植入引起的腦出血、皮膚感染和破潰、肺部感染等，其中腦出血是最嚴重的並發症，其發生率約為1.5%。

幹細胞治療

近年來，一些研究人員將帕金森的治療目光投向了創新治療方案，其中細胞移植吸引了不少科學家的關注。研究發現，將胚胎細胞中的DA神經元移植到患者的腦部，可以減輕帕金森病的症狀。幹細胞技術的興起讓這一切成為可能。

利用誘導多能幹細胞培養神經前體細胞，再將這些能分化成神經細胞的前體細胞移植到帕金森病患者的腦部。在此方法的治療下，患者手腳顫抖等症狀獲得明顯改善。植入的幹細胞在患者猴子腦內發揮了重大作用，並且移植後的兩年內沒有出現異常。目前，幹細胞療法已進入臨床。

雖然利用幹細胞移植治療帕金森病目前還需要更多的臨床試驗來證明其有效性，但臨床前及部分臨床數據已經給予非常積極的結果反饋。幹細胞具有多能分化潛能及分泌多種因子的特性，或將成為延緩甚至治愈帕金森等退行性疾病的新希望。

結語

目前帕金森病還沒有徹底根治的方法，仍以藥物治療為主，藥物能夠緩解帕金森病患者的症狀。雖然其所起到的也僅僅隻是緩解作用，難以從根本上治愈帕金森病，但是我們從未放棄探索的腳步。我們在尋找和開發治療PD的新療法方麵已經取得了長足進步，多個候選藥物正在進入臨床研究，它們具有改變疾病進程的潛力。雖然PD的病理發生機製還沒有得到完全澄清，但是隨著更好的疾病生物標誌物和靶點的發現，開發更好的PD療法擁有廣闊的前景。

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