世界關節炎日：突破上億人的共同難關，持續探索關節炎新藥

世界關節炎日

秋風送爽，雖是迎來了登高賞楓的好時節，但一場秋雨一場寒，溫度的下降讓一些朋友在經曆了一天的戶外活動後，會發現自己的關節“發出抗議”。膝蓋的不適已不再是老年人的專利，越來越多的年輕人也受到這一問題的困擾。

2024年10月12日是第28個世界關節炎日，旨在提高人們對風濕免疫性疾病與肌肉骨骼疾病的認知，並重視對骨關節炎的防治。2019年，全球約有5.28億人患有骨關節炎，自1990年以來增長了113% [1] ；在亞洲，每6個人中就有1人患上關節炎；中國的關節炎患者數量也已經達到了驚人的1.2億，並持續增長。隨著現代生活方式的改變，這一數字還在不斷攀升，年輕化的趨勢愈發明顯。

2024年8月28日，CDE發布了關於公開征求《骨關節炎新藥臨床研發技術指導原則》意見的通知，明確鼓勵企業嚐試探索求新，開發針對骨關節炎疾病潛在病理生理和結構進展的創新藥物。

1 關節炎的定義

關節炎是指由多種因素引起的關節炎症，主要臨床表現有關節疼痛、腫脹、僵硬和活動受限。骨關節炎（Osteoarthritis）則是最常見的關節疾病，是一種退行性疾病，可以分為原發性（特發性）或某些已知原因的繼發性^[2]。

原發性關節炎可能局限於特定關節，如手、膝蓋等，也可能累及全身多個關節，此時則被歸類為原發性全身性關節病；而繼發性關節炎則由軟骨或結構關節的微環境變化引起，如嚴重損傷、先天性關節異常、代謝缺陷、內分泌和神經性疾病、退行性病變，以及改變透明軟骨正常結構和功能的疾病，如類風濕性關節炎等 [3]。

目前，hjc黄金城非腫瘤藥效平台已建立了多個關節炎及骨關節炎臨床前評價模型，尤其針對炎症免疫類疾病（如類風濕性關節炎、痛風性關節炎等）臨床前評價，hjc黄金城藥效部在這一領域深耕多年，不僅完善了已有的動物模型，並且根據新藥研發的需求不斷建立新的模型，以滿足創新性新藥的研發所需。我們搭建了較為完整的炎症免疫疾病的動物模型藥效評價平台，此平台為新藥的評價提供了多種針對不同靶點及通路，穩定可靠，擁有良好評價能力的動物藥效評價模型，為新藥的臨床轉化提供助力。

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2 關節炎常用藥及治療目標

2.1 原發性關節炎

目前，原發性關節炎以非藥物治療為主，輔助藥物和手術治療。藥物治療則作為物理治療的補充，除了局部外用非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）作為膝關節疼痛的一線治療藥物外（持續或中重度疼痛可選擇口服NSAIDs），還包括關節腔內注射劑、軟骨保護劑等，以緩解疼痛、減少骨關節的損傷、預防病情進一步惡化為主要治療目標 [2]。

2.2 繼發性關節炎

2.2.1 類風濕性關節炎

2019年，全世界有1800萬人患有類風濕性關節炎。類風濕性關節炎的確切病因尚未明確，發病時，免疫係統侵襲關節內和起緩衝作用的組織，以及身體其他部位的結締組織（如血管、肺部），長此以往，軟骨、骨和關節韌帶被侵蝕磨損，導致關節畸形、不穩定和形成關節內瘢痕 [4]。

在藥物治療中，除了使用NSAIDs減輕關節疼痛外，常用改善病情的抗風濕藥物（Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs, DMARDs）組合以減緩疾病進展，包括：

❖ 傳統合成DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）、艾拉莫得（IGU）等；
❖ 靶向合成DMARDs：代表藥物為JAK抑製劑（托法替布）；
❖ 生物製劑：通過識別、結合進而中和或阻斷體內過量的炎症細胞因子，從源頭上降低炎症反應，防止關節破壞的發生。目前，我國上市的生物原研藥主要為兩類，一類是TNF-α拮抗劑（主要包括：可溶性TNF-α受體融合蛋白依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗），另一類是IL-6拮抗劑（主要為托珠單抗）。

類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性進行性的炎症性關節炎，其典型的動物模型對於研究體內RA的發病機製和評價抗RA藥物的療效至關重要。

膠原誘導的關節炎與人類類風濕關節炎具有共同的免疫學和病理學特征，因此被廣泛應用於致病機理和新藥藥效的研究。Ⅱ型膠原蛋白（CⅡ）能夠免疫誘導易感齧齒動物和非人靈長類動物體內產生關節炎性質的自身免疫反應。

此外，CIA的易感性也與RA相似，和主要組織相容性複合體（Major Histocompatibility Complex, MHC）的Ⅱ類分子有關。免疫反應的特點是：刺激膠原特異性T細胞，產生針對性免疫抗原（異源CⅡ）和自身抗原（小鼠或大鼠CⅡ）的高滴度特異性抗體。

在CIA模型中，關節炎的發展和嚴重程度通過基於外周關節腫脹和發紅的臨床評分係統來評估，其疼痛反應也是其主要症狀之一。

完全弗氏佐劑（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）誘導的關節炎模型能夠表現出伴有全身性改變的持續性炎症，以及滑膜增生、角膜翼、耳部和尾部出現“關節炎”結節等，與人類關節炎有多種相似之處，因此是一個非常適合用於類風關發病機理的研究和新藥藥效評價的模型。

CFA是一種在石蠟油和二縮甘露醇一油酸中的熱滅活結核分枝杆菌懸浮液，在齧齒類動物的爪部皮下注射或腹腔注射，從而誘導炎症、組織壞死和潰瘍。

CFA誘導的類風濕關節炎模型應用廣泛，對研究炎症過程的生理、病理和藥理作用，以及評估藥物的鎮痛潛力或抗炎作用具有重要意義。

2.2.2 痛風性關節炎

痛風是高尿酸血症導致的疾病，痛風性關節炎則是痛風病中的一種。在痛風病人中，血液中高濃度的尿酸會析出至關節滑膜、滑囊並沉積，形成尿酸結晶，刺激軟骨及其他組織，引起反複發作性炎性反應，導致軟骨和骨關節的損害，引起骨關節的破壞性改變。病理表現為尿酸鹽結晶沉積在關節周圍，引起關節周圍的炎性反應，嚴重者可侵蝕關節和骨骼。

痛風性關節炎通常采用藥物治療，從而抑製炎症，緩解關節疼痛。目前臨床的常用藥物由：秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、抑製IL-1β 的生物製劑。

痛風性關節炎（Gouty Arthritis, GA）的主要特征是：尿酸鈉（Monosodium Urate, MSU）晶體在關節周圍組織沉積，刺激關節，引起關節滑膜及周圍組織病損及炎症反應。臨床中，痛風的發病伴隨著關節周圍組織或關節的觸痛、紅斑、發紅、腫脹、疼痛和發熱。

目前，GA發作與緩解的具體機製尚未明確，但研究人員普遍認為，關節部位析出的MSU晶體是造成痛風性關節炎的關鍵化學物質。MSU晶體能夠誘發自身免疫及炎症反應，國際上常被用於誘導急性痛風性關節炎模型，已被廣泛應用於藥理、藥效等方麵的研究。

3 關節炎新藥研發中值得關注的進展

正在研究的骨關節炎治療藥物包括針對不同疼痛途徑的藥物（如靶向神經生長因子的藥物），針對炎症途徑的藥物，以及能夠抑製分解代謝或刺激合成代謝的藥物，這些藥物被稱為改變OA病情的藥物（DMOAD）或改變OA結構的藥物（SMOAD）。目前多項研究正在進行，但尚無此類藥物獲批。

此外，間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）具有多向分化潛能，能在特定條件下分化成軟骨細胞，用於軟骨修複，為膝骨關節炎（KOA）的局部治療開辟新途徑。目前有6款針對膝骨關節炎的臍帶間充質幹細胞新藥研發申請獲得受理。

關節炎正逐漸年輕化，它不僅影響患者的骨骼，還涉及到關節周圍的滑膜、韌帶和肌肉等軟組織。世界關節炎日的臨近，提醒我們加強對疾病的研究，研發更多有效延緩疾病進展的治療方法。同時，我們也呼籲大家關注關節炎新藥和新興治療手段的研發空間，隨著生物技術的不斷進步，未來可能會有更多創新的治療方法，如靶向藥物、生物製劑、幹細胞療法等，這些都有可能為關節炎患者帶來新的治療選擇和希望。我們鼓勵患者保持樂觀的態度，積極參與治療，並與醫生密切合作，共同探索最適合自己的治療方法。關注關節炎，關愛我們的關節健康，期待一個沒有疼痛的未來。

參考資料：

[1]  2019年全球疾病負擔研究報告的係統分析
[2] 中國骨關節炎診療指南專家組, 中國老年保健協會疼痛病學分會. 中國骨關節炎診療指南（2024版）[J]. 中華疼痛學雜誌. 2024,20(3):323-338
[3] 默沙東診療手冊
[4] 世衛組織網站