hjc黄金城阿爾茲海默病臨床前研究模型及藥效研究案例

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一種進行性且不可逆的腦部疾病，它會影響患者的記憶、思維和語言技能，且隨著病情進展，AD患者可能逐漸失去進行日常活動的能力。

AD患者大腦的主要病理改變包括老年斑（Senile Plaques, SP）、神經原纖維纏結（Neurofibrillary Tangles, NFTs）、突觸丟失以及膽堿能神經元的凋亡。當前，AD治療目標仍以改善臨床症狀為主，常用的藥物包括：膽堿酯酶抑製劑，如多奈呱齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galantamine）等；以及NMDA受體抑製劑，如美金剛（Memantine）。

AD的病理機製尚不明確，目前主流的假說包括：Aβ蛋白在神經細胞外異常沉積形成SP；Tau蛋白異常磷酸化形成NFTs；Aβ激活膠質細胞產生炎症反應，導致神經元損傷和丟失。因此，新AD藥物的研發主要著眼於減少Aβ蛋白的沉積和Tau蛋白的異常磷酸化，抑製大腦中的炎症反應，以及減少神經元損傷。

在臨床前研究中，是否選擇了合適的動物模型會直接影響臨床前藥物研究結果。一個理想的AD模型應具備記憶和認知功能障礙，以及相關的病理特征，如SP、NFTs、神經元丟失，和中樞膽堿能係統功能受損。由於AD的發病機製複雜，當前的動物模型隻能模仿其某些特征。因此，需要根據實驗目的選擇合適的動物模型。

常見的AD動物模型

❖ 轉基因型：在動物中過度表達如澱粉前體蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）和早老素（Presenilin, PS）等突變基因，導致Aβ沉積、Tau蛋白異常磷酸化以及認知退化等病理特征。常見的模型包括APP/PS1小鼠、FAD^4T小鼠和5×FAD小鼠，它們的疾病過程不同，但均表現出認知退化和Aβ沉積。

APP Processing^[1]

Tau Phosphorylation^[1]

❖ 衰老型：如SAMP8小鼠和D-半乳糖致衰老模型。

❖ 誘導動物模型：通過不同的建模劑誘導，如東莨菪堿誘導模型、Aβ蛋白注射模型、鋁中毒模型等。無論采用何種動物模型，主要的評估指標包括認知行為測試和分子細胞學測試。

hjc黄金城AD臨床前研究模型

hjc黄金城藥效平台擁有豐富的AD項目經驗。我們根據供試品作用機製選擇合適的動物模型；運用經典的Morris水迷宮測試，並結合先進的CognitionWall測試，進而更詳細地分析與認知和記憶相關的行為變化；此外，通過病理和分子細胞學測試結果的綜合評估，全麵評價抗AD藥物的臨床前療效。

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供試品對抗阿爾茨海默病/認知障礙的影響

Case 1: 供試品對FAD^4T小鼠抗阿爾茨海默病的影響

Case 2: 供試品對APP/PS1小鼠抗阿爾茨海默病的影響（Morris水迷宮試驗）

Case 3: 供試品對東莨菪堿誘導的大鼠抗阿爾茨海默病的影響（臨床II期I類新型抗阿爾茨海默病藥物；Morris水迷宮試驗）

Case 4: 供試品（預防性給藥）對APP/PS1小鼠抗阿爾茨海默病的影響（Morris水迷宮試驗）

參考資料：

[1]Jürgen Götz, Lars M Ittner. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.Review Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):532-44. doi: 10.1038/nrn2420.