新型全光學手段篩選小分子藥物

通過高通量的實驗方法，觀察細胞對化合物的形態反應來篩選小分子藥物，是藥物研發和進行係統生物學研究的重要途徑。與簡單的分子間反應篩選相比，基於細胞反應的藥物篩選可以在複雜細胞環境中以更接近實際的反應過程來衡量目標小分子的生物學作用和功能。

不過，也正因為這種較為複雜的生物化學環境，如何高效地控製反應過程以得到準確可靠的篩選結果，成為了目前小分子高通量活細胞篩選技術的一個瓶頸問題。而且，在此過程中，一般還需要加入另外的試劑來改變或讀出細胞內的生物化學反應結果，這進一步增加了其複雜性、誤差以及實驗成本。

另一方麵，隨著生物技術比如基因工程技術的飛速發展，在神經生物學和細胞生物學領域，利用光控機理來調節細胞生物功能的光控基因調控技術和光藥理學方法逐漸發展成熟，這些技術用光波以非侵入性和非接觸性的手段來改變和控製細胞甚至動物的行為，具有極高的時間和空間上的精確性和分辨率。

正是基於這些背景，最近，奧地利科學技術研究所的Harald Janovjak及其研究團隊研發了一種全新基於光開關和活細胞的蛋白激酶小分子抑製劑的篩選方法。這種方法通過轉基因技術，改造了細胞信號通路中相關的受體（蛋白激酶），使其不依賴於其它信號分子，而隻需要用藍光就可以激活此信號通路（光控基因調控），這樣就能精確控製細胞信號通路的激活程度，使細胞間的條件差異最小化。同樣利用轉基因技術的改造，此信號通路被光激活的細胞隨即開始熒光蛋白的表達，並發出熒光信號。篩選過程中，先在不同的細胞池裏加入不同的可能抑製該信號通路的小分子；過一段時間後，再用藍光照射所有細胞樣品，然後再檢測它們的熒光強度。那些信號通路未被小分子抑製的細胞就會顯示出熒光信號，小分子的抑製活性越高，細胞的熒光信號強度就越弱。也就是說，通過機器讀取熒光信號強度，就可以判斷待選小分子的抑製活性。

這種既利用光波激活細胞，又用光波檢測細胞的方法提供了一種高效精確、高通量的小分子藥物篩選手段。該研究團隊利用這種方法分析一種叫做ROS1的人類細胞信號受體。這個受體是一種可能的抗癌藥物靶點，但其配體卻是未知的。該團隊將兩種基因序列轉入了人類胚胎腎細胞，其中一種是能被藍光激活的ROS1蛋白，另一種可響應ROS1信號通路並表達綠色熒光蛋白。該團隊隨後用此技術篩選了一個小分子庫，發現了3種抑製ROS1信號通路的小分子，其中包括了抗癌藥AV-951（tivozanib）。AV-951已處於臨床試驗研究中，不過之前並不知道其抑製ROS1信號通道的效果。研究人員認為，這種全光學篩選方法還可以適用於許多其它的藥物靶標和細胞過程。

德國貝魯斯大學的光受體專家Andreas Möglich指出，與使用小分子或其他配體來激活細胞信號通道的傳統方法相比，用光激活的方法有其獨特的優點——更容易實現篩選自動化且結果可重複。他還補充說，該技術還可以很容易地擴展到其他的藥物靶標，如離子通道，進行高通量藥物篩選。

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