又一跨國巨頭心血管藥失敗圍觀熱門靶點失敗史

這個靶點失敗的案例實在太多了，那個“終止”“退出”“無進展”的候選藥物名單已經接近120個。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點”，因為它有著非常誘人的臨床前和生物學，但往往在投入巨資和時間後，才發現一無所獲。
15天前（10月12日），禮來宣布停止CETP抑製劑類心髒病藥物Evacetrapib的研究。
15天後（10月27日），另一個跨國巨頭宣布其一款藥物在一個急性冠脈綜合症的大型三期臨床失敗。
這次的是GSK的p38MAP激酶抑製劑Losmapimod。
同樣是心血管藥！同樣是跨國巨頭！同樣是熱門靶點！同樣是失敗者眾多！

CETP抑製劑——大咖就剩個默沙東
曾經，多個跨國巨頭都對其在研的CETP抑製劑抱有極高的期望，包括輝瑞、羅氏等。
在這條路上，最早停下來的跨國巨頭是輝瑞，2006年末時，他們發現投資了8億美元、研發管線上最大的希望血脂調節劑Torcetrapib在關鍵性的試驗中被發現可能增加患者死亡和心血管事件的風險，於是，隻能中止了這一CETP抑製劑藥物的開發。
隨後，多家公司跟隨輝瑞停下了腳步。
當時，羅氏還在堅持。但這個堅持也僅多撐了幾年，2012年5月，羅氏在對Dalcetrapib的III期試驗進行中期評估，發現其在提高HDL-C方麵缺乏療效，最終放棄此藥的開發。
而在當年的美國心髒協會年會上，羅氏公布數據，解釋當初放棄Dalcetrapib的原因時，禮來的高級醫學總監 Jeffrey Reismeyer還嘲笑它們（羅氏和輝瑞）“隻不過是 CETP 的弱抑製劑”，而禮來的Evacetrapib則是“強抑製劑”。
當時，他堅信自己不會重蹈失敗者的覆轍。但三年後，禮來根據一個獨立數據監察委員會的建議停止Evacetrapib的研究，該委員會稱這款藥物沒有充分的療效。
於是，默沙東的Anacetrapib成為目前跨國巨頭中僅存的一款 CETP 抑製劑，該候選藥物正在進行一項後期試驗，試驗結果有望於 2017 年獲得。在這之前的中期研究中，默沙東的這款藥物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同時使 LDL 降低 40%。
但目前這類藥物最大的問題是能否安全地降低死亡、心髒病發作及中風——特別是禮來的Evacetrapib失敗後，默沙東的Anacetrapib將背負更大的壓力。
不過，回顧默沙東看著對手們一個個倒在CETP 抑製劑這條路上時，他的態度一直是謹慎小心的，他們也采取了分步走的策略，一步步小心驗證Anacetrapib的安全性及療效。
雖然，跨國巨頭中默沙東的Anacetrapib目前碩果僅存，但還有一些小型公司並沒有放棄這個靶點。去年就有消息稱荷蘭一家小型生物科技公司的CETP 抑製劑在2b期研究中獲得了成功，獲得在此道路上繼續前行的資格。

p38 MAP激酶抑製劑——毀人不倦
p38MAP激酶是細胞內重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型，可以由細胞外的多種應激包括紫外線、放射線、熱休克、炎症因子、特定抗原及其他應激反應活化。許多藥企試圖開發p38MAP激酶抑製劑，不過更多的是用於關節炎，少數用於COPD以及心髒病。
不過，目前絕大多數企業都以失敗告終，包括GSK。
而且，GSK並不是第一次倒在p38抑製劑這條路上，更早之前，其一個用於治療關節炎和COPD的p38MAPK抑製劑dilmapimod因為療效不明顯，已經停在了II期臨床。
至於Losmapimod這個用於心髒病的p38MAP激酶抑製劑早在II期臨床時就沒有達到主要終點（CRP和troponin濃度變化），所以它的III期失敗似乎並不讓人驚訝。

這些年失敗的p38MAP激酶抑製劑（表格實在太長，隻列舉部分）
這個靶點失敗的案例實在太多了，那個“終止”“退出”“無進展”的候選藥物名單已經接近120個。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點”，因為它有著非常誘人的臨床前和生物學，但往往在投入巨資和時間後，才發現一無所獲。
不知道目前所剩不多的這幾個候選藥物，有多少能堅持到最後？

還繼續前進的p38MAP激酶抑製劑