新獸藥研發流程及安全性評價

隨著獸藥行業的發展，新獸藥研發逐步受到眾多企業的重視，同時由於人民生活水平的提高，食品安全也得到越來越多的重視，人們更加關注新獸藥的安全性，因此相關部門要求新獸藥上市之前要進行安全性評價。
安全性評價是傳統意義上的對上市之前的新獸藥進行的急性、亞慢性、慢性和致突變、致畸胎、致癌（簡稱“三致”）評價，主要是通過實驗動物發現新獸藥的單劑量和多劑量給藥時產生的毒性作用，通過體內、外實驗模型發現新獸藥的“三致”作用，從而發現最敏感的靶動物種類和最低無作用劑量。

一、新獸藥研發流程及安全評價

第一個階段是發明（發現）階段，一般在此階段對發現的新化合物進行探索性研究，包括進行化合物結構和性質研究，進行試驗條件下的小試產，同時還要開展先導性試驗，進行實驗動物和靶動物的劑量反應（藥效）、毒性和藥代動力學研究。根據向導新研究結果進行市場研發決策，主要是看是否符合臨床需要，經濟效益如何，開發可行性多大，是否有研發的必要，一般在此階段開始專利登記申請。
第二個階段是非臨床（臨床前）研究階段，一般在此階段主要是回答開發可行性問題，以決定是否投入資金進一步研發。此階段一般用實驗動物進行相關性試驗研究，包括藥理學研究方麵進行的藥物的主要藥效、一般藥效、藥代動力學和作用機理等研究，以證明有效性問題，以及毒理學研究方麵進行的急性毒性、長期毒性和特殊毒性研究，必要時還要進行毒代動力學研究，以證明安全性問題。另外，要根據藥理學研究結果，開展有關的藥學研究，評選並確定劑型，進行產品穩定性考察，製定相應的質量標準，並進一步開展原料藥與製劑的中試生產，此階段用試驗動物進行試驗。
第三個階段是臨床研究階段，一般在此階段主要確定新獸藥產品是否有進一步研發的意義，此階段研究一般要用靶動物進行試驗，可以分三期來進行，1期臨床（實驗室）試驗：在實驗室可控條件下進行，包括靶動物耐受性試驗，尋找有效劑量和中毒劑量範圍，確定靶動物的有效性和安全性；開展靶動物的藥代動力學及生物利用度試驗，為下一步推薦臨床使用劑量提供依據；2期臨床（實驗室）試驗：包括藥效評價試驗（隨機對照治療試驗），即用健康靶動物在可控條件下進行藥效對照試驗，必要時進行疾病動物藥代動力學試驗，確定初步的有效劑量，因此也有人稱為劑量確定實驗。根據確定的有效劑量，在健康動物進行殘留消除試驗，確定使用後的休藥期；3期臨床試驗國外也叫劑量驗證試驗，主要是驗證1、2期的結果是否可行，此試驗就是在自然生產條件下，在指定的區域進行靶動物隨機對照試驗，以進一步驗證臨床試驗劑量(又稱為劑量確證試驗)，同時根據臨床使用劑量，進行靶動物的安全試驗，考察加大臨床使用劑量的毒副反應。
一般在完成了此階段的試驗後，可以著手準備新獸藥的申報資料，提交新獸藥注冊申請，進行新獸藥注冊。
第四個階段是上市後階段，在新獸藥獲得上市批準後，還應進一步完善生產製造工藝與質量控製標準，並補充必要的藥理學與毒理學資料，開展上市後不良反應檢測（對動物和人都需要監測），觀察上市的新獸藥是否缺乏療效？在規定的使用條件下動物的毒副反應如何？對人（生產者和使用者）的毒副反應如何？如果標簽外使用，會出現什麽毒副反應？在食用動物使用後的殘留檢測情況，以判斷休藥期夠不夠，食品安全有無影響？用藥後對生態環境有何影響？對抗菌藥物還要檢測耐藥性的發展情況。
 

二、安全性評價的內容與目的

（一）安全性評價的內容
1. 單劑量毒性試驗階段 也稱急性毒性試驗階段，主要評價新獸藥在一次染毒情況下，通過不同途徑接觸後對生物體的毒性作用，包括全身毒性作用和局部毒性作用。
經口L50的測定:主要是考察單劑量口服途徑染毒情況下產生的全身毒性作用，一般來說，所有的原料藥必須進行該試驗。
注射途徑L50的測定:主要是考察新獸藥通過各種注射途徑（包括肌注、皮下注射、腹腔注射）單劑量染毒情況下產生的全身毒性作用，一般要結合藥物的理化性質來選擇將來臨床給藥的途徑，根據決定的臨床給藥途徑來選擇相應的注射途徑染毒。注射用原料藥必須進行該試驗，其它原料藥可根據臨床給藥途徑來決定。
經皮L50的測定:主要是為了考察新獸藥通過皮膚給藥途徑（塗擦、透皮等）單劑量染毒情況下產生的全身毒性作用。
皮膚刺激試驗:考察新獸藥通過皮膚注射或透皮給藥對局部皮膚產生的刺激反應，如紅、腫、熱、痛等，一般供注射和透皮吸收的製劑必須進行該試驗。
肌肉刺激試驗:考察新獸藥通過肌內注射給藥對局部肌肉產生的刺激性反應，一般供肌內注射的製劑必須進行該試驗。
眼結膜刺激試驗:考察新獸藥通過眼結膜給藥對眼結膜產生的局部刺激性反應，進而了解對獸藥生產者、使用者需進行的防護。一般眼科直接用藥、噴霧和易揮發的製劑必須進行該試驗。
黏膜刺激試驗:考察新獸藥通過陰道、子宮注入給藥對陰道、子宮黏膜產生的局部刺激性反應，一般隻有子宮注入劑必須進行該試驗。
溶血試驗:考察新獸藥通過靜脈注射給藥後對血液細胞產生的毒性作用。一般靜脈注射用製劑必須進行該試驗，同時對此類製劑的溶媒有嚴格的選擇規定。

2. 亞慢性毒性試驗階段
30/90天亞慢性毒性試驗:考察新獸藥多劑量給藥情況下對實驗動物的全身毒性作用，一般用大鼠經灌服途徑給藥，所有原料藥必須進行該試驗。
蓄積毒性測定:多次給藥的製劑必須進行該試驗。

3. 致突變試驗階段
Ames試驗，又稱鼠傷寒沙門氏菌恢複突變試驗，用於檢測新獸藥是否產生基因突變。據統計，該試驗檢出致基因突變化合物的符合率可達75%，甚至更高，如果藥品具有致突變性，不能作為獸藥使用，不得進行研發。
除此之外還要進行小樹骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸形試驗或睾丸精原細胞染色體畸變分析試驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變分析試驗及顯性致死試驗。
需要注意的是原料藥必做此階段試驗，各種製劑可不做。
 
4. 繁殖與發育毒性(致畸胎)試驗階段
傳統致畸胎試驗：所有原料藥必須進行；
繁殖毒性試驗：選做，如果做此項試驗，可不做傳統致畸胎試驗，值得注意的是原料藥必做此階段試驗，各種製劑可不做。
在致畸試驗中，對一般獸藥來說，傳統致畸試驗為必做試驗；對飼料藥物添加劑還應增加喂養致畸試驗，喂養繁殖毒性試驗。喂養繁殖毒性試驗一般隻做一代繁殖毒性，一代為陽性時應再做第二代繁殖毒性。

5. 慢性毒性試驗(包括致癌試驗)階段
慢性毒性試驗：作藥物飼料添加劑使用的原料藥必須進行該試驗。
致癌試驗：根據90天毒性試驗和致突變試驗結果而定，一般不需要進行。但是致突變試驗有陽性結果、可疑有致癌作用、激素或類激素、作免疫調節劑使用的原料藥必須進行該試驗。
 
(二)安全性評價結果的評價
經過安全性評價研究，決定一個化合物是否可以作為獸藥使用，一般依據下麵的結果作出選擇。
急性毒理學試驗結果：如果經口LD50小於10毫克／千克體重的原料藥，或小於靶動物可能攝入量10倍的藥物飼料添加劑，一般放棄作獸藥使用，不再繼續其他毒理學試驗。
亞慢性毒性試驗結果：中毒劑量小於推薦劑量2～3倍的各種原料藥，一般不能作為獸藥使用，蓄積係數小於3的原料藥一般不能作為藥物飼料添加劑使用。
致突變試驗結果：三項試驗中有一項是陽性結果的原料藥，一般不能用於食品動物，如果此原料藥特別重要必須補做1～2項其它毒理學試驗，並要通過致癌試驗進行確證。
生殖毒性試驗結果：最小致畸劑量小於推薦劑量3倍的藥物不能用於懷孕動物；有明顯繁殖毒性的藥物一般不能用於種畜。
慢性毒性結果：致癌試驗結果陽性或可疑的原料藥一般不能用於食品動物。