一致性評價品種選擇教程

在《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的工作意見》（國辦發[2016]8號）下發之後，國務院、CFDA、中檢院先後發布了20餘個相關公告，公告涉及一致性評價的各個環節，從發布公告的頻度和密集程度可以看出一致性評價工作相當嚴肅且相當緊迫。並且，開展仿製藥一致性評價工作業已列入“十三五”規劃重點任務，上升到了國家戰略層麵。麵對這項工作，仿製藥企“家家有本難念的經”，選擇哪些品種開展一致性評價是其中一個關鍵的難點問題。

【背景與難度】

1.必然性
淘汰行業低端產能，仿製藥一致性評價是推進供給側結構性改革的重大舉措。目前國內原研藥在大醫院藥品銷售占比高達80%，仿製藥質量參差不齊，提高仿製藥質量，臨床上實現與原研藥相互替代，才能夠推動藥品生產領域的結構性變革。據了解，國內仿製藥行業毛利率不到10%（國際平均水平約為40%~50%），而且過半品種高度重複。
一致性評價是提升國產仿製藥國際競爭力的必由之路，也是緩解國內醫保、藥價新政壓力的必然選擇。
仿製藥與原研藥一致性是國際通行原則，一致性評價是很多國家都走過的路。上世紀70年代，美國啟動仿製藥生物等效性評價，開始關注仿製藥的療效，曆時10年，淘汰6000種未通過一致性評價的藥品。英國曾對3.6萬種藥品進行一致性評價。日本則於上世紀90年代末啟動藥品品質再評價工程。上述三國都實現了仿製藥產業的升級，藥品質量、行業生態、工業價值得以顯著提升。我國2001年修訂的《藥品管理法》，把仿製藥集中到國家統一審批，開始要求仿製藥作臨床試驗；2007年鼓勵仿製原研藥，但還不是強製性要求。《國家藥品安全“十二五”規劃》印發時，提出了仿製藥與原研藥質量一致性評價的任務；去年國務院44號文，提出質量療效與原研藥一致的要求。一致性評價，在國內可以說是“補課”。
2.選擇難度
筆者梳理發現，首批需要在2018年底完成一致性評價的基本藥物口服製劑品種289個，通用名198個，涉及批準文號17740個，國內生產企業1817家，進口企業42家（見表1）。批準文號的品種重複性極高，一個品種超過300個批準文號的有16種，100個批準文號的有44種。僅複方磺胺甲噁唑片，共有895個文號、869家企業生產。如果企業對所有的批準文號都進行一致性評價，顯然不現實，評價時間也有限，每一品種的評價費用約為500萬~600萬元。基藥2015年整個銷售收入按全部藥品銷售收入的40%來計的話，一致性評價所花費用大約會超過基藥全年整個銷售收入的20%。那麽，企業麵臨的問題就出來了：到底要不要做？做哪些？先做哪些？如何選擇？
經濟學是專門研究選擇的學科，經濟學對資源配置選擇依據是商品的價值，需要分析藥品的價值到底包括哪些、如何根據藥品價值做出合理的選擇。

【藥品的價值內涵與構成】

首先看商品價值。宏觀意義上講，商品價值包括兩部分：一部分是商品內在的使用價值，反映商品的本質屬性——用途是什麽；另一部分是商品的市場價值，反映其社會屬性，人們願意為獲得使用價值而付出的代價。商品的使用價值需要通過市場價值來體現，同時市場價值更多反映的是消費的意願和需求。
藥品價值同樣包括使用價值和市場價值，使用價值就是藥品本身的功能，用於治療、診斷、預防人的疾病，也就是藥品的使用價值來自於臨床；市場價值則是這種臨床價值的消費意願和需求，也就是人們對健康改善或健康水平提高願意付出的代價。藥品關乎人的健康與生命安全，因此其還具有更多的公益性和社會福利屬性，藥品行業的發展直接關乎政府的公信力，由此，藥品還具有另外一個特殊的價值，就是社會價值。

1.臨床價值
這是藥品最核心的價值，是決定市場價值和社會價值的基礎。國際上，很多國家（如德、法等）非常關注藥物的臨床價值，將其作為藥品相關決策的重要依據，如藥品的定價、醫保目錄的遴選、臨床用藥指南的製定等。
德國從2011年實施的《醫藥行業改革法案》(AMONG)，將創新藥品的附加效益劃分為重大、顯著、較小、附加效益不可量化、不具有附加效益和效益低於對照療法6個等級，前3個等級藥品具有附加效益，後3個等級不具有附加效益。同時規定如果藥品附加效益不被接受，則將該藥劃入參考價格組來確定醫保支付價格，如果具有附加效益，則藥企可以和基金委員會協商確定醫保支付價格，往往要比參考價格組確定的價格高出很多。附加效益的判斷標準依據就是臨床價值，其判定指標是全因死亡率、發病率、健康相關生命質量和不良反應4個指標。新藥製定價格時要求企業遞交卷宗，由早期效益評估研究院依據這4項臨床價值指標對卷宗進行評估，評價其相對於對照療法的附加價值程度。
在法國，新藥進入市場需要經過3道程序——上市審批、價值評估和價格協商。如果藥品獲得上市許可，將由衛生最高委員會和透明委員會進行治療價值評估，並對治療價值提高程度進行評級（ASMR分級）。在透明委員會評估的基礎上，健康產品經濟委員會與藥企協商價格（包括零售藥價格和醫院用藥價格）。ASMR分級過程也是對藥品臨床價值判斷的過程，依據主要指標包括：藥物的安全性、有效性、質量可控性、依從性、創新性、滿足社會需求和其他社會特性。ASMR分級直接決定藥品出廠價格高低，創新藥品為ASMRI至ASMRⅢ級，常規藥品為ASMRIV或ASMRV級，每一級別的價格差約為30%。納入醫保目錄的藥品需達到ASMRⅣ以上，ASMRV的藥品要想納入目錄，需要比同類藥品廉價才可以。
2015年11月，中國藥師協會啟動“藥品價值分類研究”課題，由沈陽藥科大學承擔課題研究，在借鑒德、法、日等國經驗的基礎上，經過3輪德爾菲問卷調查，參與專家200餘人，構建中國藥品臨床價值的評判指標體係，這些指標反映藥品臨床價值，判斷藥品是否具有臨床價值，要對藥品在這些指標上的表現進行衡量:治愈率或有效率、具有高的安全性、嚴重不良反應率、全因死亡率、患者健康相關的生命質量、治療疾病或傷痛方法的改善、達效時長、是否為臨床用藥指南納入的藥品、具有新的主要適應症和療效相關的藥理作用、改良的製劑在醫療上具有更高的實用性、具有適用於兒童的新的主要適應症和療效、用藥依從性、用藥方便性、具有適用於罕見病的新的主要適應症和療效、非嚴重不良反應率15個指標。

2.市場價值
藥品的市場價值來自於藥品的市場需求驅動。
老齡化+疾病譜 中國人口的老齡化進程非常迅速。民政部數據顯示，截至2014年底，全國60歲及以上老年人口達到2.12億，超過總人口的15%。老年人的病床占有率每千人口27.2張，遠高於全國的平均水平。預計到2050年，中國將有1/3以上的人口超過60歲，屆時，中國將成為人口老齡化最嚴重的國家之一。老年人的用藥占整個藥品市場的70%，因此，從市場價值的角度來看，針對老年疾病的藥品市場價值會很大。
另從中國疾病譜可以看出，大病種如腫瘤、心血管疾病和內分泌疾病，發病率和死亡率均迅速上升，其中，肺癌、肝癌、胃癌和結直腸癌是惡性腫瘤領域最需要關注的病種。糖尿病患者人數越來越多。還有，老年癡呆患者人數不斷增加，80歲以上老年人患老年癡呆的比例高於40%。另外，國家衛計委最新統計數據顯示，中國現有慢性病患者超過2.6億，由慢性病導致的疾病負擔占到總疾病負擔的近70%，而造成的死亡占到了所有人口死亡的85%左右。這些領域必將成為暢銷藥品產生的主要領域，這些領域的治療藥品市場價值巨大。
分級診療+處方外流 在此前召開的全國衛生與健康大會上，國家領導人將“分級診療”定位為5項基本醫療衛生製度之首，目前已在全國270個城市啟動試點，基層醫療機構藥品的使用將有望大幅提升。國家發改委也於今年牽頭發布了《關於促進醫藥產業健康發展的指導意見》（國辦發[2016]11號）,鼓勵醫療機構處方外流，這也是國務院2016年的醫改重點，要求醫療機構應當按照藥品通用名開具處方，並主動向患者提供處方，保證患者的購藥選擇權，鼓勵患者憑處方自由選擇至零售藥店購藥。由此，基層及零售終端用藥市場有望發酵，就目前基層醫療機構的用藥品種情況來看，心血管係統用藥（31.27%）、全身抗感染用藥（24.69%）和消化係統及代謝用藥（22.96%）占比較大，這些品種的市場價值相對較高。

3.社會價值
社會價值來源於政府和政策的關注點。首先就是用藥安全。用藥安全問題始終是國家藥品監管的重點和難點，2015年醫藥政策改革大年，先後出台多項相關製度、規範、管理辦法，以保證藥品的質量安全。
自去年7月CFDA公告了被稱為“史上最嚴藥物臨床試驗數據自查令”之後，臨床數據核查風暴從未停止。據官方信息，“722文”發布至今，被該文要求自查的1622個藥品注冊申請受理號中已有超過80%申請被撤回。今年8月《關於藥物臨床試驗數據核查有關問題處理意見的公告(征求意見稿)》發布，進一步明確了臨床數據的造假行為，並製定了黑名單製度。可見，安全的藥品、質量可靠的藥品才是具有社會價值的藥品。
其次，引起政府高度關注的就是臨床藥品短缺問題。一些醫院臨床常用藥品和必需藥品發生短缺的情況不容樂觀，匯總當前各地列出的短缺藥品清單，首批一致性評價的289種基藥列入清單中的品種如表2所示，這些品種具有較高的社會價值，也是本次一致性評價重點關注的品種。

【策略選擇】

企業麵臨抉擇時，要完成三個步驟的分析：首先，對企業涉及的批準文號品種進行全麵梳理。其次，分析各自的臨床價值、市場價值和社會價值，並與其他企業同類品種進行對比，梳理全部品種的優勢和劣勢，確定其在首批品種中所處的位置，如果企業的品種目前麵臨重複程度較高，批文數量較多，這些品種的優勢相對就較低。
譬如圖1中的全身用抗感染藥，批文數量7433個，生產企業1500家，消化道和代謝藥，批文數量3966個，生產廠家1299家，如果企業的品種在這裏麵，就要做出慎重選擇；同時，梳理國家的相關政策和市場發展需求，明確產品定位之後，最終選擇符合政策與市場需求的有價值品種。
我們可以借助“波斯頓的產品組合決策矩陣”進行分析：橫坐標為目前該品種的市場表現，包括市場占有率、銷售收入等；縱坐標為藥品的臨床價值、市場價值和社會價值，價值處於高位的品種是重點關注和保留的品種，尤其是處於“☆”級品種，企業需要不遺餘力盡快開展一致性評價，並確保其能夠通過。對於品種沒有獲得好市場表現的原因，企業要進行認真分析，如果是由於市場不規範等造成的市場表現不夠好，或許在一致性評價後，尤其是行業重新洗牌後這些品種的內在價值才能得到充分的體現（圖2所示）。
處於“現金牛”的品種，如果企業有能力，建議保留，通過改進或二次開發，挖掘其內在價值，促使其成為“☆”級品種，如果企業沒有能力，建議舍棄。處於“瘦狗”位置的品種，應毫不猶豫地舍棄。

【小結】

一致性評價已進入“生死時速”，時速決定生死，企業必須順勢而為，沒有猶豫的時間，科學決策才是明智之舉。要選擇具有價值的品種全力以赴，少走彎路，力爭在競爭中取得先機。
當前所有企業麵臨的共同難題，都會在後續不斷出台的政策和製度中得到逐步解決，但是，企業自身的問題需要自身努力，積極麵對。沒有一個行業永遠風平浪靜，唯有不斷創新，才能立於不敗之地，科學的問題需要科學的方法來解決，方法總比問題多。