2013-2015新藥研發二-三期臨床失敗案例統計分析

Fig1 Drug discovery process

新藥研發是一個漫長而又充滿風險的過程，最新數據顯示，藥物研發從進入臨床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的藥物將會造福人類健康；而對失敗案例的總結和反思，同樣也會推動藥物研發進程。本文將從研發領域及臨床階段兩個角度，對2013-2015年間失敗的藥物臨床階段研究作一統計分析。在此期間，共有218例臨床失敗案例報道，其中174例公布了失敗原因，也是本文數據分析的來源。

在所有失敗案例中，絕大多數原因為藥效及安全性不足，比例高達52%及24%；其餘因素則為公司研發策略、商業因素及藥物可操作性(Fig 2a)。從涉及領域來看，腫瘤、中樞神經係統及骨骼肌肉類藥物分別占比32%、17%及13%；其餘比例較高的則為心血管類藥物、消化係統藥物、代謝類藥物及抗感染藥物(Fig 2b)。腫瘤及中樞神經係統藥物研發失敗的高占比率，從另一個角度也反映了這兩個領域為當前藥物研發的熱點領域。Cortellis ClinicalTrials Intelligence的統計數據中，2013-2015年間針對腫瘤及中樞神經係統藥物開展的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究分別為5821及2796項，而同期其他所有領域開展研究不足2000項。如此高的失敗數目，也說明了這兩大類疾病的複雜性及個體特異性。

從研發階段的角度分析，Ⅱ期臨床失敗因素主要集中在藥效不足(48%)及安全性(25%)上，兩者占到了該階段失敗項目的三分之二以上(Fig 2c)。與此類似，在Ⅲ期臨床研究中，占比最大的因素仍是藥效不足，達55%；而安全性位居其後(14%)。Ⅲ期臨床中因安全性導致的失敗比例有所降低，讓人倍感鼓舞。對於工業界而言，越早的失敗意味著企業付出成本越低，因此理論上Ⅲ期臨床中因藥效不足而失敗的比例應該低於Ⅱ期臨床研究，然而事實並非如此(Fig 2d)。

企業策略上的原因，如公司著力點的改變或並購引起的撤回，占到了21%的Ⅱ期臨床及14%的Ⅲ期臨床失敗案例；從側麵也反映出該階段醫藥工業界重組並購數量的增加。Recap的數據表明，在過去4年間醫藥界重組案例由2012年的248例增加至2015年的468例，近乎翻倍。可以預見，隨著並購重組企業的增加，各公司間重複競爭性項目的撤回及公司戰略重點轉移導致的項目撤回均會大幅增加。另外，商業因素導致的失敗在Ⅱ期及Ⅲ期臨床中占比分別為3%及10%；Ⅱ期臨床較低成本帶來的潛在收益要遠勝於商業風險，而到了Ⅲ期臨床時，成本的增加迫使企業不得不進行更為嚴格的成本效益分析。

為了更直觀準確的反映出近期臨床失敗案例的各項趨勢，我們綜合比較了2008-2010及2011-2012年間的相關數據。不同時期，各治療領域失敗案例所占比例有所變化(Fig 3a)。8年間，腫瘤始終占據著所有失敗項目的最高比例，且從2008-2010年間的23%上升至2013-2015年間的32% 。而失敗率降幅最大的為消化係統藥物領域，從2008-2010年間的18%降至2013-2015年間的7%。從臨床階段來看，不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，藥效不足是近八年失敗案例最常見的因素，占比均在50%以上(Fig 3b；Fig 3c)。比較2008-2010及2013-2015年間的Ⅲ期臨床數據，藥效不足及安全性因素導致的失敗分別降低11及7個百分點，而商業及策略上的因素占比則由7%上升至24%。

綜合以上數據，我們會發現在過去的八年間，Ⅱ期及Ⅲ期臨床項目失敗的原因有所變化。藥效依然是導致失敗出現的最重要因素，但是隨著更多新型生物標誌物的出現、人類對於疾病生物學性質的理解及靶向篩選技術的進步，這一現象有望得到明顯改觀。安全性因素導致的項目失敗在Ⅱ期臨床有所增加，而在Ⅲ期臨床有所降低，表明現有技術的進步可以實現在更早階段排除不安全因素。另外，CMR International的數據表明，近期項目向前推進的成功比率有所增加。2010-2012年間，隻有來源於中等規模以上製藥公司項目中占比20%的化合物可以由臨床Ⅱ期推進到臨床Ⅲ期研究，而在2013-2014年間，這一比率已提高至25%；而三期臨床進一步推進的比例由2010-2012年間的55%提高至2013-2014年間的58%。另外，同期regulatory review階段的成功率也由84%提升至91%。總而言之，不管對於醫藥工業界還是患者群體，醫藥研發領域正沿著鼓舞人心的趨勢快速發展。