最全肺癌靶向和免疫治療藥物解析

靶向治療與免疫治療是繼手術、放化療之外治療癌症的新方法。一般接受放療和化療後對患者身體的損傷較大，而靶向治療方法可以通過藥物精確的針對癌細胞進行殺滅，生物免疫治療則通過應用各種生物製劑和手段，調節和增加機體自身免疫力和抗癌能力，達到抑製和殺滅癌細胞。今天小編為大家解析肺癌靶向治療和生物免疫治療藥物，希望能加深讀者對新療法相關藥物的了解，讓治療有的放矢。

1.EGRF RTK抑製劑

EGFR RTK抑製劑簡稱EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑），可直接作用於EGFR胞內蛋白酪氨酸激酶，與ATP競爭性結合於酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑製酪氨酸激酶磷酸化。

目前臨床上應用的第一代EGFR-TKI有厄洛替尼（商品名特羅凱）、吉非替尼（商品名易瑞沙）、和埃克替尼（商品名凱美納）。一代TKI為可逆性EGFR-RTK抑製劑，目前廣泛用於EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者。三者均有相同的喹唑啉母環，藥效學機理都是與過表達或過度活化的EGFR上ATP結合位點可逆地結合，抑製EGFR磷酸化酪氨酸殘基的形成。其中，埃克替尼為我國首個具有完全自主知識產權的小分子靶向抗癌創新藥，在其III期臨床雙盲對照試驗中，療效與吉非替尼相似，其不良反應嚴重程度是3者中最低的。但是，隨著其在臨床上的廣泛應用，耐藥問題日益突出。其中，EGFR-T790M突變約占臨床耐藥病人的60%以上。

二代EGFR-RTK以阿法替尼和來那替尼（Neratinib)為代表。適應征同一代EGFR-TKI，但為EGFR-RTK的不可逆抑製劑。治療機理除競爭性地占據EGFR上ATP結合位點外，還能與EGFR結合口袋開口處附近所特有氨基酸殘基發生烷基化作用或共價鍵結合，進而實現對EGFR的不可逆抑製。

三代及後續EGFR-TKI包括AZD9291和CO-1686等化合物，不可逆抑製EGFR，對野生型EGFR也存在抑製作用，並且對發生T790M耐藥突變的患者仍有較高的有效率。CO-1686是一種新型的口服、靶向共價不可逆突變型的EGFR抑製劑，能夠有效地抑製EGFR-T790M突變體，對野生型EGFR作用力弱。該藥開發用於攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。AZD9291與CO-1686結構類似，分子中都有Michael受體結構，能與EGFR受體的催化活性中心進行不可逆的共價結合。AZD9291在克服已有的TKIs獲得性耐藥方麵取得了較佳的治療效果。

2.ALK抑製劑

約 2-5％NSCLC 患者體內腫瘤染色體 2 [INV（2）（p21p23）] 的短鏈反轉，導致 EML4 基因外顯子 1-13 與 ALK 基因外顯子 20-29 融合，形成 EML4-ALK 融合酪氨酸激酶，從而影響細胞的增殖、分化、和抗壞死功能。克唑替尼（賽可瑞）是口服型三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑製劑，可抑製 ALK 和 MET 酪氨酸激酶，還能夠抑製 ROS1 和 RON 激酶的活性。克唑替尼在全球多個國家獲準用於治療複治的 ALK 重排晚期 NSCLC 或轉移性 NSCLC。

ALK 陽性患者經過開始階段的克唑替尼治療敏感期後不可避免地出現獲得性耐藥。第二代 ALK 抑製劑的結構與克唑替尼明顯不同，故能夠抑製繼發獲得性突變。其中以 LDK378 治療常規 ALK- 陽性腫瘤與表達突變 C1156Y 的腫瘤中表現活躍。Alectinib（CH5424802）是一種強效的選擇性 ALK 抑製劑，其效力比克唑替尼強10倍，能有效對抗大多數的 ALK 域突變。另外，AP26113 是一種新型的 ALK-/EGFR-TKI 雙抑製劑，可強效抑製的突變型包括 ALK L1196M 和 EGFR T790M 突變。

3.VEGFR2抑製劑

目前，作用於VEGFR的分子靶向藥物，包括一些已經獲批用於治療的藥物（其中大部分藥物尚未在中國上市），也包括一些處於試驗階段，有比較良好的治療前景的藥物，還包括一些已經在臨床試驗中獲得陰性結果的藥物。Cyramza （ramucirumab）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，是一種受體拮抗劑，靶向結合於血管內皮生長因子（VEGF）受體2的胞外域，從而阻斷血管內皮生長因子配體（VEGF-A，-C，-D）的相互作用，並抑製受體激活。Cyramza 通過阻斷幫助腫瘤增長的血液供應而發揮作用。這款藥物適用於以鉑類為基礎化療治療期間或治療後腫瘤出現惡化的患者，常與另一款化療藥物多西他賽合並用藥。

4.抗EGFR單克隆抗體

針對 EGFR 的單克隆抗體可與腫瘤細胞表麵的 EGFR 結合，通過一係列作用導致腫瘤細胞表麵的 EGFR 下調並抑製 EGFR 信號通路。此外，單克隆抗體還可通過免疫學機製、如抗體依賴性細胞毒性作用等發揮作用。這類藥物有西妥昔單抗、necitumumab、馬妥珠單抗（matuzumab）、帕尼單抗（panitumumab）及其他藥物。西妥昔單抗是一種人——小鼠嵌合型單克隆 IgG1 抗體，可與表達於正常細胞和多種癌細胞表麵的EGFR受體特異性結合，並競爭性阻斷EGFR和其他配體，如α轉化生長因子（TGF-α）的結合。兩者特異性結合後，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶（TK）的抑製作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑製癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。

5.PD-1/PD-1抑製劑

PD-1是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由於其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑製分子，為CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表麵受體。Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（pembrolizumab）和Tecentriq（Atezolizumab）三者均為PD-1/L1抑製劑，該類藥物能通過對免疫檢查點的抑製來激活人體自身的免疫係統攻擊腫瘤細胞。PD-1抑製劑近期在癌症領域獲得重大突破，而其中的Keytruda更是為人熟知。該治療能成功縮小腫瘤、提高患者生存率。在某些情況下，免疫療法治療肺癌甚至會比化療更為有效。對癌症晚期的患者來說，免疫療法的進步與發展讓患者自身的免疫係統成為了抗擊腫瘤的主力軍。目前Keytruda更是打敗化療，用於肺癌一線治療。