為改劑型等藥物研發提質導航

自國家啟動仿製藥質量與療效一致性評價工作以來，改劑型、改鹽基等藥物開展一致性評價工作就一直在爭議聲中徘徊。業界普遍關心的是，與原研藥不完全一致的仿製藥品如何選擇參比製劑，以及是否要開展臨床有效性試驗等棘手問題。為此，不少企業這兩年躊躇不前，其創新的方向、速度並未跟上產業主流，這是創新的迷霧。
11月7日，CFDA連發《仿製藥質量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮的意見》和《仿製藥質量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（普通口服固體製劑）評價一般考慮的意見》兩個征求意見稿，加上此前發布的《仿製藥質量和療效一致性評價改規格藥品評價一般考慮的意見》，這三份補充性文件要求從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等多方麵分析論證變更的科學性、合理性和必要性，為企業導航。

分析異同與優劣

在仿製藥一致性評價大潮中，解決曆史問題是必須麵對的考驗。改劑型、改鹽基藥物就是在補曆史課。其中，參比製劑就是首要難題。11月4日，中檢院宣布仿製藥一致性評價工作平台參比製劑備案係統正式上線運行。不過，從其公布的數據來看，目前所有需在2018年底前完成的口服固體製劑的藥品備案率僅為6.5%，如何加快開展與參比製劑的對比研究迫在眉睫。
對此，《意見稿》明確要求改劑型藥品“與原研劑型參比製劑係統進行對比試驗，評價兩者的異同與優劣”，並要求與其質量相當。同樣，改鹽基藥品也應與被改鹽基藥品的參比製劑質量相當。
上海某醫藥科技有限公司總裁告訴《醫藥經濟報》記者：“這些配套文件對企業來說是很大的利好。”他認為，政策麵已非常清晰。雖然離完成289個口服固體製劑一致性評價工作的最後時限僅剩近兩年時間，但劑型、規格和酸根改變等品種參比製劑的認定就麵臨很大困難。
創新要新，仿製藥要同，改良要優。從產業層麵來看，業界認為《意見稿》較為科學。有企業負責人稱：“藥企可根據自己的情況判斷取舍，今後開發仿製藥時，就不可能像過去那樣，為了招標等因素違背藥物性質，想方設法去改變劑型或改鹽基。”
西安某公司董事長張博士表示：“改劑型、改鹽基都是曆史遺留下來的問題。當時有提法說，國外一種原料藥平均對應的有6種以上製劑，滿足不同病人的需求，而我國隻有2~3種，改鹽基是差異化，是仿創結合，既有知識產權，研發投入又不大，適合中國當時的醫藥經濟情況。”他坦言，在產業轉型升級的大背景下，企業能活到最後就是勝利。
藥品上市的基本原則就是安全有效，藥品無效也是最大的不安全。可見今後藥品提質必須依靠紮實的科學研究、可靠的臨床試驗和有效的監督管理。

強化BE試驗

上述《意見稿》還回答了行業爭議的“是否要開展臨床有效性試驗”的問題。按要求，對改劑型藥品，以生物等效為立題依據且不顯著改變藥代動力學行為的，需進行生物等效性試驗；如果改變藥代動力學行為，建議與原研劑型參比製劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。
張博士解釋道：“當時，國家推行GMP改造，企業投入巨大，需要品種滿足生產。現要求這些藥進行一致性評價，強調質量一致，很多企業或產品沒有實質性提升的就會被淘汰。我認為，改劑型、改鹽基藥物應重點放在BE一致性上，這類藥質量不可能都一致，但BE有可能一致。畢竟這些藥物在滿足臨床用藥，保證患者用藥有效、安全、降低醫藥成本方麵起到了作用。”
更何況，因招標、單獨定價等因素，過去通過改規格、改劑型、改酸根、改堿基等方式改良的品種並非都是基於臨床用途和需求的考慮。廖文勝稱：“以前改劑型藥物主要的考驗是生物能否等效，如果這個藥物改劑型後生物等效是可能的，否則就需要通過做臨床試驗明確療效優勢，這給藥企指出了方向。”
據了解，改酸根等問題更為複雜，涉及到臨床有效性和生物等效性，需要更多的證據鏈。目前BE試驗資源緊缺就是最棘手的問題。國內某大型製藥集團研發負責人表示：“對於改劑型等藥物的一致性評價，按照國際上通行的辦法是做PK就能證明其臨床的安全性和有效性。如果確實在生物利用度方麵有略高或略低的情況，是可通過劑量調整來滿足其生物利用度一致的。當然，這要看企業研發的出發點在哪，如果是要提高產品的臨床療效，則還是要通過臨床試驗的深入研究來實現。”