hjc黄金城藥物製劑工藝放大

2016-02-29

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hjc黄金城CMC部門是一支具有與國內外知名大中型企業合作成功的隊伍，在創新藥和仿製藥的研究、申報中積累了10餘年的經驗，並且仍在與時俱進地發展壯大。

我們擁有片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、凝膠劑、糖漿劑、酊劑、口服液體製劑等製劑工藝研究和質量研究常用的設備和儀器以及口服固體製劑GMP中試車間，還具有開發緩控釋製劑、納米製劑、脂肪乳劑等新技術研發能力。研發團隊人員具有較強的專業水平和豐富的製劑工藝研究、分析經驗，確保規範、高質、高效的完成製劑處方工藝研究、質量研究，並建立相應的過程控製指標，最終實現產品的工業化生產。

中試放大(scale-up)：把實驗室小試研究確定的工藝路線與條件，在中試工廠(車間)進行的試驗研究。

製劑工藝放大研究內容

生產工藝路線的複審

設備材質及型式的選擇

攪拌型式及攪拌速度的考察

反應條件的優化

工藝流程和操作方法的確定

安全生產與“三廢”防治措施的研究

原輔材料和中間體的質量監控

消耗定額、原料成本、操作工時、生產周期的計算

中試製劑工藝放大的意義

中試是藥物從研究到生產過程中承上啟下、必不可少的重要一部分；
解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題；
為臨床前的藥學和藥理毒理學研究以及臨床試驗提供一定數量的藥品。

中試工藝放大的研究方法：逐級經驗放大、相似模擬放大、數學模擬放大。

中試階段的研究內容

對已確定的工藝路線的實踐審查，不僅要考察收率、產品質量和經濟效益，而且要考察工人的勞動強度。

對車間布置、車間麵積、安全生產、設備投資、生產成本等也必須進行謹慎的分析比較，最後審定工藝操作方法、工序的劃分和安排等。

1. 對中試工藝的要求

a.工藝過程明確，操作條件確定，產品收率穩定，質量可靠；
b.建立了產品、中間體及原料的標準與分析方法；
c.提出所需的一般設備和某些特殊設備及管道材質的性能；
d.有初步的三廢處理方案和安全生產的要求。

2. 對裝置的要求

a.根據反應類型、操作條件等選擇和設計，考慮對材質和形式的要求(特別是腐蝕性物料)，按照工藝流程進行安裝。
b.也可在適應性很強的多功能車間中進行。
c.擁有各種規格的中、小型反應器和後處理的分離純化設備。
d.反應器具有攪拌，攪拌器采用的電機最好采用無級調速。
e.反應器具有各種配管，可以通蒸汽、冷卻水或冰鹽水等，還附有蒸餾裝置可以進行回流或分餾，以及減壓分餾等。
f.有的反應器還配備有中、小型離心機等，固-液混合物過濾一般采用小型移動式壓濾器。

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一、藥物製劑的分類與製成劑型的目的

(一)藥物製劑的分類

1．按形態分類

分為液體製劑(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如膠囊劑、片劑等)、半固體劑型(如軟膏劑等)和氣體劑型(如氣霧劑等)。

形態相同的製劑，一般製備方式比較接近。例如，液體製劑製備時需溶解、攪拌；固體製劑製備時需粉碎、混合；半固體製劑製備時需熔化或混勻。這種分類法在製備、貯藏和運輸上有一定實際意義，但不能反映出製劑的內在特性和給藥途徑對劑型的要求。

2．按給藥途徑分類

分為口服給藥的製劑(如散劑、片劑、丸劑、糖漿劑、膠囊劑等)、呼吸道給藥的製劑(如吸人劑、氣霧劑等)、經直腸給藥的製劑(如栓劑、灌腸劑等)、皮膚給藥的製劑(如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、糊劑等)、黏膜給藥的製劑(如滴眼劑、滴鼻劑、含漱劑、舌下片劑、口腔膜劑等)、注射給藥的製劑(如靜脈注射、肌內注射、皮下注射、皮內注射和穴位注射等)。

此種分類法與臨床用藥關係密切，能反映給藥途徑對於劑型製備的特殊要求，對臨床用藥有一定的指導作用。

3．按製法分類

按製法分類可將製劑分為浸出製劑和無菌製劑等。酊劑、流浸膏、浸膏等屬於浸出製劑；無菌製劑是用無菌操作法或滅菌方法製備的製劑，如注射劑、滴眼劑等。此種分類方法較少使用。

4．按分散係統分類

分為真溶液類劑型(如溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑)、膠體溶液類劑型(如膠漿劑、凝膠劑和塗膜劑等)、乳濁液類劑型(如乳劑、部分搽劑、靜脈乳劑等)、混懸液類劑型 (如洗劑、混懸劑等)、微粒類劑型(如脂質體、微囊等)、氣體分散類型(如氣霧劑)和固體分散類型(如片劑、丸劑等)。

此種分類方法便於進行藥理穩定性和製備工藝研究，但不能反映給藥途徑與用藥方法對劑型的要求。

上述分類方法各有優點與缺點，在實際工作中一般采用綜合分類法。

(二)製成劑型的目的

雖然製劑中藥物本身的療效無疑是主要的，但劑型對療效的發揮也是十分重要的，有時甚至起決定作用。因為劑型不同，藥物在體內的作用快慢、強度及維持時間會有所差異，甚至可能改變某些藥物的作用，還會涉及到臨床用藥的有效性、安全性、穩定性，所以製成劑型的目的如下。

1．適應臨床防病治病的需要

病有緩急、症有表裏，須因病施治，對症下藥。因此，各類藥物劑型要能滿足臨床防病治病的需要。如慢性病患者，需藥效緩和、持久，宜用丸劑、片劑、緩釋和控釋劑等長效製劑；而急症患者，要求藥效迅速，常選速效劑型如注射劑、口服液、氣霧劑、舌下片等；腔道疾病患者可選用栓劑等；皮膚黏膜疾病患者一般可用軟膏劑、洗劑、塗膜劑、搽劑等。

2．適應藥物本身的性質要求

一般來說，藥物成分易被胃腸道破壞，如促皮質激素、胰島素等不宜設計製成口服劑型，可製成腔道給藥或注射劑。對胃刺激性較大的藥物不宜製成膠囊劑、散劑。藥物之間易產生沉澱等配伍變化的處方也不宜製成口服液或注射劑等劑型。在水中難溶或不穩定的藥物及含揮發油或有特殊臭味的藥物不宜製成口服液。

3．便於服用、攜帶、生產、運輸和貯藏

有很多藥物，特別是中藥材，不加工製成適宜的劑型，會因體積大、攜帶不便而影響運輸、貯藏和應用。若將中藥材經加工製成各種劑型，如浸膏劑、顆粒劑、片劑、口服液、丸劑等，既可以減小體積、增加療效、便於服用和貯藏，同時也可以通過製劑手段調節藥物的色、香、味來改善兒童、老年人、體弱患者等服用的困難。

乙便於提高一些藥物的療效和生物利用度

有些藥物可以通過變化加工的方法或改變劑型來提高藥物的療效與增加藥物的生物利用度。藥物經微粉化後，可增加表麵積進而增加吸收速度和吸收量，提高療效，如氣霧劑、色

甘酸二鈉就是將藥物高度粉碎後吸人用。又如磺胺嘧啶的混懸液用兩種微粒製備，一種為粗粉(∮70～80um)，另一種為微粉(∮1一3um)，口服後，後者血藥濃度高峰提前2h出現，吸收量要較前者多20％。將有些藥物的丸劑、片劑改製成膠囊劑，可加快釋放，增加藥物的吸收，提高其利用度。

總的來說，藥物與劑型間是相輔相成的關係，藥物是起主導作用而劑型對發揮藥效又起保證作用，劑型是藥物應用的基本形式。

二、藥物製劑的任務

藥物製劑的基本任務是研究如何將藥物製成適宜的劑型和提高製劑的質量、種類和製備水平，以滿足醫療衛生事業的需要。具體任務如下。

1．開發新劑型和新輔料

隨著科學技術的發展和人民生活水平的不斷提高，原有的普通劑型如丸劑、片劑、注射劑和溶液劑等，很難達到高效、長效、毒副作用低、控釋和定向釋放等要求，因此積極地不斷開發新劑型是藥物製劑的一個重要任務。

優質的劑型需要質量好的輔料，同時不同的劑型也需要不同的輔料。如片劑所用的輔料與栓劑、軟膏劑等所用的輔料就大不相同。藥物劑型的改進和發展，產品質量的提高，生產工藝設備的革新，新技術的應用以及新劑型的研究等工作，都要求有各種各樣製劑輔料的密切配合。所以，在開發新劑型的同時也應加強新輔料的研究和開發。

2．整理與開發中藥製劑

中藥劑型曆史悠久、種類繁多，在繼承、整理、發展和提高傳統中藥製劑的基礎上，充分利用現代科學技術的理論、方法和手段，借鑒國際認可的醫藥標準和規範，研究、開發、管理和生產出以“現代化”和“高技術”為特征的“安全、高效、穩定、可控”的現代中藥製劑，更好地服務於人類醫藥事業是藥物製劑的又一重大課題。

3．運用新理論、新技術、新設備、新工藝以提高藥品的質量

為了提高藥物製劑的生產能力，保證製劑的質量，就必須不斷改進和提高藥物製劑的製備技術水平。如果沒有先進的技術和設備，就不可能保證製劑的質量，更難滿足臨床的需要。隻有通過不斷地研究新理論，探索新技術、新設備，使製劑生產機械化、聯動化、自動化，使新藥物劑型不斷湧現，才能使我國醫藥行業真正成為技術密集型的朝陽行業。所以研究新理論、新技術、新設備、新工藝，對提高藥品質量和生產效率，促進醫藥行業的發展具有十分重要的意義。