血腦屏障？新型載體來克服

近日，神經科學家Viviana Gradinaru和她的同事們在Nature Biotechnology上報道了一種能夠穿過血腦屏障的無害病毒，可以將治療藥物送達腦部。專家表示，這項不需要使用侵入性方法就能將基因送達腦部的新技術將會成為一種非常有用的研究工具，並且在臨床應用方麵蘊含巨大潛力。該技術或在將來用於治療一係列神經疾病。

血腦屏障是腦內的毛細血管內皮細胞彼此緊密相連，同時與周圍的周細胞和星形膠質細胞相互作用形成的屏障係統。組成血腦屏障的細胞通過表達緊密和黏附連接蛋白、轉運體、及相關信號分子，調節血腦屏障的發育和功能。神經元和小膠質細胞在生理和病理狀態下也參與血腦屏障的功能調節。研究發現，多種神經係統疾病的發生與發展，都伴隨著血腦屏障結構和功能的破壞。如何穿過血腦屏障就成為醫學治療所麵臨的一個特別的挑戰。

近年來，關於外泌體與神經係統的研究也越來越多。目前普遍的觀點認為，異於普通微泡直接由細胞出芽脫落生成，外泌體的形成始於細胞內陷形成早期胞內體，隨後在內吞體轉運複合體及一些相關蛋白的調控下，早期胞內體內出芽形成多個腔內小囊泡構成多泡體（MVB），MVB最後在GTPase家族中的RAB酶的調節下與細胞膜融合向外界分泌腔內囊泡，這些囊泡就是我們所稱的外泌體。

鑒於外泌體的結構及易透過血腦屏障的特點，北卡羅來納大學教堂山分校的研究者們提出假設：單核細胞和巨噬細胞分泌的外泌體可避免單核巨噬細胞的吞噬，同時增強其攜帶的藥物的傳遞進而提高藥物治療的效果。在這個假設下，他們成功地為抗氧化劑、過氧化氫酶，開發了一個新的基於外泌體的藥物傳遞係統來治療帕金森疾病。使用不同的方法將過氧化氫酶在體外載入外泌體：室溫孵育、皂素透化、反複凍融、超聲或者擠壓。獲得的含過氧化氫酶的外泌體大小約為100-200 nm。利用超聲和擠壓、或皂素透化對外泌體的改善後可提高藥物載入的效率、維持藥物的持續釋放和防止過氧化氫酶被蛋白酶降解。外泌體可在體內被神經細胞獲取。鼻腔給藥後在小鼠的大腦中檢測到了大量的外泌體。總的來說，基於外泌體的過氧化氫酶給藥方式為治療免疫和神經退行性疾病提供了多種可能性。

此外，Yuyama等在研究阿爾茲海默症時發現，神經元細胞分泌的外泌體能夠改變細胞外β澱粉樣蛋白的構象形成無毒的澱粉樣原纖維，促進神經膠質細胞對β澱粉樣蛋白的吸收，造成這類蛋白的沉積，誘發神經係統病變。隨後Dinkins等還在阿爾茲海默症轉基因小鼠模型上證實了受中性鞘磷脂調節的外泌體能夠影響β澱粉樣蛋白的沉積從而影響阿爾茲海默症的病理過程。

跨血腦屏障給藥在過去幾十年中一直是頗具挑戰性的研究領域，研究人員付出了相當大的努力來開發各種給藥係統，一些藥物轉運載體策略的使用也已經進入臨床試驗。未來將需要繼續研究跨越血腦屏障的策略，更深入了解轉運係統和細胞內的信號轉導通路，發現更加有效、有針對性的血腦屏障開放方法，最終實現中樞藥物安全、高效、可控的透過血腦屏障，在腦內產生更精確的藥物濃度，提高治療效果。