生物等效性試驗可借鑒台灣

根據此前發布的《海峽兩岸醫藥衛生合作協議》，大陸藥品注冊申請人可以委托4家台灣醫院，按照兩岸有關監管要求，開展藥物臨床試驗，符合要求的臨床試驗數據可用於在大陸申報藥品注冊。在仿製藥一致性評價工作快速推進的背景下，如何借鑒台灣藥品審評注冊經驗，另辟蹊徑，探索開展一致性評價的可能，引起了不少企業的關注。

台灣BE法規

仿製藥在台灣地區被稱為“學名藥”，1987年11月《藥品生體可用率（BA、生物利用度）及生體相等型（BE、生物等效性）試驗基準》（簡稱《基準》）發布，揭開了台灣地區仿製藥一致性評價的大幕。

《基準》要求，1983年列入“監視新藥成分”的藥品，其仿製藥如屬於非經血管內給藥，且能發生全身性作用，在上市前必須檢測並提交生物等效性人體試驗研究報告；已上市的治療濃度狹窄，或可能生物利用度存疑的藥品，要求追加執行生物等效性試驗。

事實上，台灣的BE法規主要參考歐美，並考慮產業結構實際情況做了必要調整：歐盟要求受試者樣本數量至少≥12例，並選擇18歲以上、BMI18.5～30kg/m2的健康受試者；美國要求受試者樣本數量至少≥24例（可接受的預試驗BE結果至少12人），並選擇18歲以上健康誌願者，依照藥物使用對象考慮性別、年齡及種族等因素入組；台灣地區要求受試者樣本數量至少≥12例，受試者選擇20歲以上健康成年人誌願者，可考慮性別、年紀及種族等因素。

中國台灣社團法人台灣藥物品質協會理事長鮑力恒博士表示，雖然製度要求最少12個受試者，但基本都在20個左右，18個、24個或者36個比較常見，人數須參照樣本量確定。“批量方麵，大小批量不同會導致製劑工藝變異度的巨大差異。過去，台灣做一致性評價可以用小批量，但現在法規要求，做BE的批量必須是將來生產批量的1/10，或至少10萬顆，哪個更大就選哪一個。曾有企業已經準備上臨床做一致性評價，結果BE的批量隻做了2萬顆，實際將來生產批量遠大於100萬顆。臨床做得再好，批量就不合規。”

先看產品分類

選擇在台灣開展一致性評價，需要格外重視兩岸監管製度的差異。曾參與台灣地區藥物臨床研究的藥企注冊人員對《醫藥經濟報》記者坦言，大陸的品種拿到台灣做一致性評價，首先要看產品的成分劑型被歸到哪一類，分類不同，提交的資料和報備程序也不同。

他說：“CFDA新藥分類強調‘全球新’，台灣則是‘台灣新’，以在台灣是否上市來歸類是不是創新藥。所以在台灣做BE，如果企業的品種不算仿製藥，除機構倫理委員會同意外，還必須台灣FDA申請核準才能執行。如果企業的品種屬於仿製藥，隻要找到合規的臨床試驗機構以及合格的醫師，經過機構倫理委員會同意，即可開展。”

目前，台灣的藥品分類主要遵循《台灣藥事法》，分為新藥和仿製藥。其中，第七條對新藥的定義是“台灣地區經衛生主管部門審查認定屬於新成分、新療效複方或新使用途徑製劑的藥品。”《台灣查驗登記審查準則》第四條明確，“仿製藥係指與台灣地區已核準的藥品具有同成分、同劑型、同劑量、同療效的製劑。”

試驗醫院選擇

台灣的醫院等級分醫學中心（教學）、區域醫院（教學/非教學）、地區醫院（教學/非教學）、診所（非教學）四大類，與大陸一、二、三級醫院的劃分有所區別。《台灣醫療法》第78條規定要求：為了提高台灣地區醫療技術水準或疾病預防需要，教學醫院經擬定計劃，報請主管部門核準，或經主管部門委托者，可以施行人體試驗；非教學醫院不得施行人體試驗，若醫療機構確有特殊專長，經主管部門同意者則允許施行人體試驗。

由此可見，在台灣，隻要有教學功能的醫院就可以開展各期臨床試驗，因此可以做一致性評價的醫院數量超過50家。上述藥企注冊人員指出：“雖然大陸基於數據互認，隻認可了4家機構。但從成本角度考慮，BE預試驗部分可以在其他醫院做，因為主要涉及企業產品處方工藝調整以及推算主試驗病例數。主試驗可再選擇這4家大醫院，因為大醫院倫理審查周期比較長，臨床試驗費用也較貴。以12例預試驗為例，如果其他醫院需要為一個健康誌願者支付3萬元左右，在大醫院可能就需要5萬元左右。”

另據記者了解，在CFDA認可的4家醫院中，台大醫院和長庚醫院主要聚焦新藥注冊和臨床研究，榮民總醫院和三軍總醫院有比較豐富的一致性評價經驗，除常規藥物的一致性評價，腫瘤類仿製藥，如大腸直腸腫瘤、頭頸部腫瘤、乳房腫瘤、腦瘤、血癌等藥物，涉及複雜腫瘤病人的藥物一致性評價經驗也相當豐富。

慎選參比製劑

一致性評價最困惑的參比製劑選擇問題，也是部分大陸藥企考慮借道台灣做BE的重要原因。以阿托伐他汀為例，美國FDA《橙皮書》要求參比製劑為美國輝瑞原研品種，該品種在大陸地區並未上市，而在台灣地區則屬於上市的原研藥品，類似情況還有很多。

鈦翔生物科技有限公司執行董事江庭誼表示，台灣的規定非常明確，列入“監視新藥成分”的藥品，對照藥品應當選擇有資料證明是原研產品，或衛生主管機關核準上市的第一家產品；未列入“監視新藥成分”的藥品，應選擇原研產品，或已知生物利用度的台灣地區市售品，或與原研產品生物等效或證明臨床有效性的產品。

她說：“參比製劑如存在地產化產品同品牌但不同製造工廠的，應當提供足以佐證參比製劑質量的相關數據。台灣地區進口藥品審批周期和程序更快捷，隻要取得人體試驗委員會核準函，並附臨床試驗計劃書和受試者同意書，向台灣FDA提出進口申請，一個月內就能完成。”

值得注意的是，台灣地區臨床試驗數據可獲美國及歐盟認可，因此在台灣開展臨床試驗還有利於在歐美和國內同步申報。“需要注意的是，參比製劑的選擇。歐洲和美國參比製劑通常有所不同，台灣的上市產品，歐洲產品就是歐洲的廠家，美國產品就是美國的廠家，但選了歐洲的廠家，美國不能申報，選了美國的廠家，歐洲不能申報，希望‘雙報’的品種需要提前做好規劃。”江庭誼指出。