Science：癌症免疫療法“新靶點”——Cdk5

7月22日，發表在Science上的一項研究中，來自凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）等機構的科學家們發現了一種與癌症治療相關的檢查點蛋白。在該蛋白的幫助下，某些腦瘤細胞能夠躲避免疫係統的攻擊。

研究目標：Cdk5
這一研究中，科學家們聚焦了一種被稱為細胞周期蛋白依賴性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）的蛋白。據悉，Cdk5是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對神經和腫瘤細胞的發展至關重要。該研究探索了Cdk5在成神經管細胞瘤（一種常見 的小兒腦瘤）發展中的作用。
AlexY.Huang是該論文的通訊作者之一，他說：“之所以選擇Cdk5進行研究，是因為該蛋白通常大量表達，並且高表達的Cdk5與黑色素瘤、腦瘤、乳腺癌以及肺癌患者更糟糕的臨床預後相關。”

研究結果
（一）Cdk5與抗癌免疫響應相關
研究人員發現，當將阻斷了Cdk5活性的腫瘤細胞注射到小鼠體內後，超過一半的小鼠活了下來；而注射依然包含Cdk5的腫瘤細胞到小鼠體內後，幾乎所有的小鼠都死了。
這一結果表明，Cdk5在調節小鼠免疫係統響應腫瘤的過程中扮演著關鍵角色。進一步研究發現，CD4+ T細胞是負責清除Cdk5-缺乏的（Cdk5-deficient）腫瘤細胞的主要免疫細胞。

（二）Cdk5與PD-L1表達相關
據了解，CD4+ T細胞部分是通過免疫係統信號分子interferon-γ進行交流的。許多腫瘤細胞通過在表麵表達一種叫做程序性細胞死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的分子破壞這一的交流機製。
事實上，PD-L1蛋白在免疫細胞中也有表達，通常是幫助下調免疫係統的活性，從而避免在免疫反應完成後產生附帶的傷害。腫瘤細胞在表麵表達PD-L1後能夠產生類似的效果，即使腫瘤微環境中的T細胞失去活性，從而逃避免疫係統的攻擊。
在這一研究中，科學家們發現，腫瘤細胞中的PD-L1表達與Cdk5表達相關。他們測試了幾種不含Cdk5的腫瘤細胞，結果發現，這類腫瘤細胞不能夠在表麵強勁地表達PD-L1。在缺乏Cdk5 或PD-L1的情況下，腫瘤細胞更容易受到免疫係統的攻擊。
此 外，研究人員證實，缺乏PD-L1的腫瘤細胞在大多數老鼠中未能發展成致命的腫瘤。這些結果清楚地表明了Cdk5在調節腫瘤產生PD-L1能力方麵發揮的 核心作用。另一方麵，Cdk5驅動PD-L1表達的作用似乎具有很強的特異性。腫瘤細胞中響應免疫信號分子的其它蛋白並沒有受到Cdk5缺乏的影響。

（三）22種與Cdk5缺失相關的蛋白
研究還發現，除觸發腫瘤細胞中的Cdk5表達（最終影響PD-L1表達）外，免疫信號分子還有很多其它的功能。研究人員梳理了連接免疫信號分子和腫瘤蛋白的 信號級聯。最終，他們鑒定出了受腫瘤細胞中Cdk5缺失不同程度影響的22種蛋白；其中，蛋白IRF2BP2受到的影響最大。研究人員表示，這些蛋白有望 成為抗腫瘤藥物的治療靶點。
研究結論：Cdk5有望為腫瘤免疫治療提供新方法
報道稱，約三分之一的腫瘤能夠通過阻斷PD-L1與之進行對抗。這一研究表明，阻斷Cdk5可能會成為抑製PD-1的另一條途徑。Huang說：“我們的研究打開了靶向Cdk5的分子療法的大門。”此外，這一研究中，科學家們僅在成神經管細胞瘤腫瘤中證明了這一潛在的途徑，它也可能適用於其它癌症類型。