隨著近幾年的高速發展，我國的藥品市場規模已占全世界藥品市場規模的10%左右。在我國企業開始布局“走出去”的同時，不少歐美企業亦開始布局如何走進中國來。在健康需求不斷提高和藥品市場持續穩定增長的大背景下，追求更高質量的藥品和規範藥品市場，讓安全有效的藥品生產商獲益，是我國藥品管理部門正在積極製定政策推動的方向。
我國藥品審評中心也越來越參考國外的藥事管理法規標準文件。近年來，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）組織相關人員對世界衛生組織（WHO）、國際人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）、美國食品藥品監督管理局（FDA）以及歐洲藥品監管局（EMA）等發布的各類技術指南進行了係統收集、整理和翻譯，並且在CDE網站設置“國外參考指導原則”專區登載。
參考法規方麵，我國現有藥物研發技術指導原則體係基本涵蓋了非臨床安全性研究的各個方麵。但是，由於新藥開發過程中的一些階段性試驗數據要求分散在各技術指導原則中，使得一些技術要求不夠明確，不能適應當前的新藥研究評價要求。2016年8月1日，藥審中心組織專家便建議申請Ⅰ期臨床試驗的技術要求參考使用ICH M3《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》。
筆者認為，目前以下三個未在CDE網站公布的FDA指南/原則，未來會被納入參考。
FDA工藝驗證指南
藥品生產工藝從來都是法規嚴管的。不按工藝生產將有可能被取消GMP，這在過去一年的CFDA飛行檢查處罰企業的記錄中可以找到證據。2016年8月11日，CFDA辦公廳公開征求《關於開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，這代表CFDA越來越重視生產工藝管理，並促使企業保證工藝的執行是持續的。
無論是2007年版的《藥品注冊管理辦法》還是2016年8月發布的《藥品注冊管理辦法》（修訂稿），都要求申請人獲得藥品上市許可後，應當按照CFDA核準的生產工藝生產。藥品監管部門根據核準的生產工藝和質量標準對申請人的上市生產情況進行監督檢查。上市後生產工藝的變更能否獲批，將取決於工藝變更後對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。
隨著我國藥監逐步與國外接軌，引入FDA工藝驗證指南將是趨勢。FDA工藝驗證指南是基於“工藝設計”環節，即通過研發和放大化的生產活動中所獲得的知識定義商業生產工藝，這將加強研發與質量管理聯係。此外，FDA工藝驗證指南追求“工藝確認”，即認定的生產工藝設計要能在商業化生產中重現，這將為現場檢查提供依據。在“工藝的持續保證”方麵，工藝驗證的實施將確保在日常的生產中工藝一直處於受控狀態，這將保證商業化工藝始終貫穿於產品生命周期之中。
以往的藥品注冊審評工作中，經常可見申請人將工藝驗證簡單地理解為按注冊法規要求的擬定生產工藝連續製備3批樣品，提供的工藝驗證資料也通常是對連續3批製備過程的描述，以及過程控製中對原料藥和最終製劑質量數據的羅列。
這體現出我國大多數申請人對工藝驗證的理解仍然局限在“工藝確認”階段中的3批樣品連續製備的工藝參數研究範圍，將工藝驗證視為一項孤立的研究驗證工作，而忽視了工藝設計和工藝持續保證在整個工藝驗證工作中的重要作用。
同時，也沒有考慮到工藝確認不僅僅是3批樣品的連續製備，還要包括廠房設計、設備與設施的確認以及工藝性能的確認。其中，工藝性能確認是指采用已完成確認的廠房、設備和設施，由經過培訓的人員按照商業化生產工藝、控製程序等進行商業化產品的生產過程的確認。
藥品研發的目的在於設計出一個高質量的產品，以及能持續生產出符合預期質量產品的生產工藝。質量風險管理是一個貫穿產品生命周期的對其質量風險進行評估、控製、溝通和回顧的係統化過程，是構成藥品質量體係不可或缺的部分，能為識別、科學評估和控製潛在質量風險提供方法學的支持。FDA工藝驗證指南將產品生命周期概念、現代藥品研發理念、質量風險管理和質量體係理念進行整合，強調企業圍繞上述因素建立良好的質量管理體係，才能實現藥品工藝的驗證管理。
然而，目前我國的申請人對產品和工藝的研發、工藝放大等工藝設計部分的研究工作還比較薄弱。這意味著我國即使引入FDA工藝驗證指南類的文件，更多也是指引性地原則上引導企業往工藝驗證的方向發展，而非具體的強製性操作指南。
無論如何，我國藥監部門對藥品生產質量的要求，已不再隻是關注報批生產的3批質量過關，而是要求生產廠家每一批生產的藥品都要過關。因此，生產企業是時候建立良好的質量管理體係應對監管部門監管注重點的變化了。
FDA改劑型/給藥途徑相關原則
2015年，FDA發布了“改變劑型和改變給藥途徑藥品非臨床安全性評價指導原則”。該指導原則主要是對非臨床安全性評價的建議。
我國尚無類似的指導原則，該指導原則對我國生產企業開發改變劑型或改變給藥途徑製劑的化學藥品、治療用生物製品和中藥、天然藥物的非臨床安全性研究有重要的參考價值。
對於目前常見的改劑型如皮膚用藥（包括貼劑），應該考慮增加評價新劑型潛在的遲發型過敏反應的非臨床安全性研究。其中，對建議用於慢性適應症的藥物，即使該藥物此前已有全身致癌性方麵的研究結果，亦需進行皮膚致癌性研究。
吸入劑方麵，若新劑型對應的原料藥尚未進行吸入試驗，那麽應進行吸入毒性研究。此研究包括兩個種屬動物（其中至少有一種非齧齒類）2～4周的短期研究；對於長期使用的新製劑，則要選擇最合適的動物進行6個月研究。新劑型研究設計分組應包括吸空氣對照、溶劑對照和完整製劑組。
緩釋注射或植入劑型方麵，若原料藥此前沒有在該用藥途徑或緩釋製劑的實驗數據，但所有非活性成分在對應劑型的安全性以及新劑型相關材料（如植入的固體材料）的安全性都已經試驗完畢，則應選擇最合適的動物進行該新劑型的毒性研究。值得注意的是，該監測動物必須能夠足以承受給藥後緩釋的整個評估所持續的時間。
FDA植物藥指南對中藥研發的啟示
中藥的特點與植物藥特點一樣，化學成分不單一且有效成分不明確，這注定了中藥的藥學資料相對要比化學藥品的要求低。由於有效成分的不確定性，植物藥的批間差異可能導致臨床療效的變動。作為治療用藥物，以上因素並不意味著在注冊審評審批中可以忽略植物藥的臨床有效性，以及患者的臨床受益須大於風險。鑒於此，FDA更關注植物藥的臨床有效性和臨床療效的一致性。
在Ⅲ期臨床研究中，如何使得具有一定差異性的不同商業批次的植物藥達到一致的治療效果？這是植物藥製造商在美國FDA植物藥研發指南2015版中所要麵對的困境。
為確保治療的一致性，植物藥產品的質量控製主要從以下3方麵進行控製：植物原料的控製；化學測試和生產控製的質量控製；生物測定和臨床資料的關聯。
從中藥的角度而言，植物原料的控製可以視為中藥材GAP生產基地管理的控製。化學測試和生產控製的質量控製可以參考化學成分指紋圖譜的研究。生物測定和臨床資料的關聯則更關注有效成分與臨床療效的相關性研究。中藥研發者可通過上述3個質量控製方麵的綜合評估來證明上市銷售的不同批次中藥，臨床研究觀察中具有一致的治療效果。
此外，可考慮采取“植物藥加載標準治療與標準治療相比”（add-on to standard care versus standard care）的臨床試驗設計，即中藥與現有臨床路徑用藥采取“聯合用藥”方案設計試驗，而非“單獨植物藥對比對照”（stand-alone versus control）的臨床試驗設計。這將避免單獨評價療效不明確的植物藥所引發的臨床研究倫理問題。而且，方案一旦成功，也有利於該藥品加入現有臨床路徑。
然而，附加設計可能會出現治療標準用藥與植物藥（中藥）間相互作用導致不良反應的可能性。試驗設計前應充分驗證是否有強烈的證據支持植物藥（中藥）單獨使用的療效和安全性，必要時可考慮多種“聯合用藥”的替代方案。
相關新聞
關於我們
