胰島素類似藥在FDA為何不按Biosimilar申報？

2016年8月5日，默沙東宣布FDA已經接受了其甘精胰島素類似藥（follow-on biologics）MK-1293的新藥上市申請（NDA）。
此前的2015年12月16日，FDA批準了第一個甘精胰島素類似藥：來自禮來與BI合作開發的Basaglar。
值得注意的是，在這兩個案例中，都是按照505b（2）途徑申報，所以稱作follow-on biologics。而在其他國家如日本、歐盟等，胰島素類似藥是按Biosimilar申報。那麽，FDA為何不按Biosimilar途徑接受胰島素類似藥注冊申請呢？
本文梳理FDA的相關監管途徑，對此進行深入分析。

505b(1)、505b(2)和505(j)

1984年，美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂後的《聯邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為新藥申請提供了三條路徑：
① 505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告。
② 505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息來源於非申請者開展或申請者無權引用的研究。
③ 505(j)：申請包含信息證明擬申報藥物與參比製劑有著完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質量、特性和適應症等。
505(b)(1)和505(b)(2)被稱為新藥申請（NDA），505(j)則被稱為簡略新藥申請（ANDA）。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文獻NDA”政策，即可以用發表的文獻作為藥物安全性和有效性的證據。
505b(2)是在參比藥物基礎上的改變，可以是新分子實體（這種情況很少），也可以是原有藥物分子基礎上的劑型改變等。

NDA與BLA

FDA對於胰島素類似藥的申報途徑之所以特殊，在於其由於曆史原因等因素將胰島素等藥物以NDA途徑來申報。
對於FDA的監管體係，部分生物製品由CBER監管，部分由CDER監管。CDER審評部分NDA途徑申報的生物製品（單抗、EPO、t-PA、幹擾素等）和部分BLA途徑申報的生物製品（胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素等）。CBER則審評疫苗、血液成分、細胞療法、基因療法等BLA途徑申報的生物製品。
概括起來，生物製品類似藥究竟是按505b(2)途徑申報還是351(k)途徑申報，取決於參照藥是按NDA還是BLA申報。為此，FDA在2014年9月特意推出了紫皮書，作為生物類似藥廠商的參考。紫皮書的英文全稱是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations，即《含參比藥品排他性和生物類似性/互換性評估的注冊生物製品目錄》。紫皮書含兩部分，一部分是CDER監管的BLA，另一部分是CBER監管的BLA。

胰島素類似藥申報途徑

由於胰島素藥物屬於NDA申報途徑，其類似藥無法按生物類似藥申報。但從技術角度來說，胰島素屬於生物製品，不可能做到仿製藥（generics）那樣完全一致，因而不能按照505(j)途徑申報（ANDA）。故最終可行的途徑隻有505b(2)，與改劑型等化學藥物同樣途徑申報。
盡管胰島素不能按照生物類似藥來申報，但505b(2)途徑的申報從技術角度看與前者無本質區別，仍須證實兩者的相似性，臨床策略也與前者類似。如禮來的Basaglar，藥學研究、臨床前研究、臨床研究均與來得時進行對比。但兩者仍有一些區別，Basaglar在歐洲按照生物類似藥申報，Ⅲ期臨床做了1000多例（包含1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者）。在美國做了4000多例（包含了1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者和兒科患者）。當然，這種區別可能更多是由於不同監管機構的把握不同，並不一定是因為申報途徑的區別造成。
胰島素等藥物在美國需要按照新藥途徑申報，但從本質上biosimilar和follow-on biologics是類似的概念，具體的開發過程也應以產品特點為主。法規及監管的區別，不應刻板地理解，而仍應從科學性把握開發策略，同時與監管部門及時、充分溝通。
此外，胰島素、生長激素等產品之所以歸為NDA途徑申報，部分原因也是因為其開發較早、結構相對簡單。正因為如此，其相似性評價沒有抗體等生物製品複雜，可以做到高度相似；再者，適應症針對性也較強，一般不存在複雜的適應症拓展情況，不需要複雜的臨床方案設計即可證實相似性和有效性。
不過，今年3月，FDA發布了指南，從2020年3月開始，胰島素就必須按照BLA申報了。