癌症已經成為全世界人類最大致死原因，全球範圍內癌症發病率和死亡率持續上升趨勢。國家癌症中心根據2009-2011年72個腫瘤登記處覆蓋的全國8550萬人口的數據，預估了2015年中國癌症發病及死亡情況。預估2015年中國癌症新發病例數達到429.16萬例，總死亡281.42萬例。肺癌和胃癌位居全國癌症發病及死亡的前兩位。其次是食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、腦癌、宮頸癌、胰腺癌、甲狀腺癌。
分子靶向藥物總況
腫瘤分子靶向治療就是利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子生物學上的差異（如基因、酶、信號轉導等不同特性），使用能與這些靶分子特異性結合的藥物，特異性地殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤治療的目的。
實體腫瘤的信號通路往往不是單一的，而是一般同時擁有多個通道，單靶點的阻斷可促使腫瘤細胞啟用替代信號途徑以獲得拮抗能力，因此，多靶點治療研究也成為了抗腫瘤藥研發的新方向。比如索拉非尼，可以用於治療肝癌、腎癌和甲狀腺癌。
自從2001年諾華開發的第一個替尼類藥物伊馬替尼上市以來，抗腫瘤分子靶向藥物就一直成為研究熱點。本文一共統計了45個小分子靶向藥物。
截至2016年7月，FDA一共批準了43個抗腫瘤小分子靶向藥物，其中有2個是不用於腫瘤治療的替尼類藥物，分別是治療類風濕關節炎的托法替尼和治療骨髓纖維化的魯索替尼。此外，還有2個藥物是由中國自主研發的，分別是江蘇恒瑞的阿帕替尼和浙江貝達的埃克替尼。
下圖是分子靶向藥物每年獲批的數目，可以看出2012年之前，分子靶向藥物的研發持續火爆，2012年共獲批了8個。不過，靶向藥物研發的熱情並未減弱，到2015年，又批準了8個分子靶向藥物。
分子靶向藥物的臨床應用
這45個小分子靶向藥物中，治療肺癌和白血病的最多，各有8個，其次是腎癌，有7個。具體參見下圖（其中有10個藥物是多適應症藥物，已重複統計）。
發病率較高的肝癌，結直腸癌，乳腺癌等，可選擇的分子靶向藥物很少，尤其是治療肝癌的僅有1個。因此，分子靶向藥物的研發方興未艾，還有很多領域等著我們去探索。
分子靶向藥物的國內情況
在中國上市的小分子靶向藥物僅有13個，除了阿帕替尼和埃克替尼，另外11個藥物中，僅有伊馬替尼和達沙替尼有仿製藥，其他均為原研進口。
根據16個重點城市樣本醫院數據，銷售最好的品種是伊馬替尼，2015年近4億人民幣，這也和伊馬替尼上市時間早有關。吉非替尼、埃克替尼、硼替佐米和索拉非尼分別位列第2至5位。近3年上市的藥物如拉帕替尼、阿昔替尼等，銷量正處在上升期，市場潛力巨大。
各腫瘤的分子靶向藥物詳述
肺癌
2015 年，我國肺癌發病人數約 73. 33 萬，死亡人數約61. 02 萬。用於治療肺癌的小分子靶向藥物有8種，見下表。肺癌的治療靶點主要有兩類，一是表皮生長因子受體(EGFR)，以吉非替尼，厄洛替尼為代表，另一類是間變性淋巴瘤激酶(ALK)，主要是克唑替尼，色瑞替尼等。
其中艾樂替尼和奧希替尼是去年2015年剛上市的新品種。目前在我國上市的品種有原研進口的吉非替尼和厄羅替尼，及我國自主研製的埃克替尼。另有5個品種還未上市。
胃癌
2015 年，我國胃癌發病人數約67.91 萬，死亡人數約49. 80萬。胃癌的靶向治療起步較晚，分子靶向藥物較少，治療靶點目前主要集中在VEGFR。伊馬替尼除了是白血病的一線用藥，也可以治療胃腸道間質瘤。而舒尼替尼和瑞戈非尼屬於多靶點藥物。值得一提的是，阿帕替尼是中國自主研發的一種小分子 VEGF 受體抑製劑。除了瑞戈非尼，其他三個分子靶向藥在中國均有上市。
肝癌
2015 年我國肝癌發病人數約 46. 61 萬，死亡人數約 42. 2 萬。大部分肝癌在早期是無症狀的，多數患者確診時已處於中晚期，因此預後極差。對於肝癌的治療，手術切除是最根本的方法，但對於無法手術切除特別是伴有肝外轉移的患者，有效的方法極少，臨床治療十分棘手。索拉非尼是第一個亦是唯一的被多個國家批準可以用於治療原發性肝癌的分子靶向藥物。目前，國內已有進口。
結直腸癌
2015 年我國結直腸癌發病人數約 37.63萬，死亡人數約 19. 1 萬。目前治療結直腸癌的分子靶向藥物僅有瑞戈非尼。瑞戈非尼是多靶點藥物，其適應症還包括上述的胃腸道間質瘤。該藥目前尚未在國內上市，國內結直腸癌分子靶向藥物尚處於空白。
乳腺癌
2015 年我國乳腺癌發病人數約 27.24萬，死亡人數約 7.07 萬。目前用於乳腺癌分子靶向治療的藥物包括以人表皮生長因子受體2(HER2)為靶點的拉帕替尼、以雷帕黴素靶蛋白(mTOR)為靶點的依維莫司，以及2015年剛上市的全球首個CDK4/6激酶抑製劑帕博西尼。前兩個藥物均已在國內有進口上市，後者尚未在國內上市。
胰腺癌
2015 年我國胰腺癌發病人數約9.01萬，死亡人數約 7.94 萬。以吉西他濱為基礎的化療雖為標準化療方案，但總體預後依舊極差且鮮有長期生存者。目前批準上市的用於治療胰腺癌的分子靶向藥物有以下三種，均已在國內進口上市。
甲狀腺癌
甲狀腺癌是最常見的內分泌係統惡性腫瘤，大多數甲狀腺癌可通過手術、I131內放射及促甲狀腺激素抑製治療治愈，但對進展期髓樣癌，局部晚期放射碘難治性甲狀腺癌目前仍缺少有效治療方法。對於這類患者使用分子靶向藥物是近年甲狀腺癌治療的一大進步，並顯示出良好的應用前景。其中索拉非尼和樂伐替尼用於治療分化型甲狀腺癌，而凡德他尼和卡博替尼用於治療髓樣甲狀腺癌，適應症有所差異。目前僅有索拉非尼在國內進口。
血液係統腫瘤
白血病雖然發病率不高，但是針對治療白血病的分子靶向藥物還是比較多的，目前FDA一共批準了8個分子靶向藥物。2014年上市的品種都是以BCR為靶點。2014年上市了2個品種，其中依魯替尼是一種小分子BTK抑製劑，而Idelalisib是首個上市的口服、選擇性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑製劑。今年（2016年）最新上市的venetoclax是以BCL-2為靶點。目前國內僅有3個品種白血病分子靶向藥物上市。
另一個血液係統腫瘤就是淋巴瘤，和白血病一樣，都屬於兒童多發腫瘤。目前FDA批準了6個淋巴瘤的分子靶向藥物。其中硼替佐米最初獲批是用於治療多發性骨髓瘤，2006 年硼替佐米被批準用於複發性或難治性套細胞淋巴瘤，2014年又獲批用於先前未經治療的套細胞淋巴瘤 (MCL) 患者，擴大了該藥物的適用人群範圍。硼替佐米在美國是首款獲批用於先前未經治療 MCL 患者的藥物。此外，在2014年FDA還批準了3個淋巴瘤的分子靶向藥物，分別是依魯替尼、貝利司他和idelalisib。不過，這6個藥物中，隻有硼替佐米在中國上市。
腎癌
根治性手術仍為腎癌的主要治療方法，但仍有三分之一左右的腎癌患者在初診時即已發生轉 移或在根治性手術後出現局部複發或遠處轉移。轉移性腎癌對放化療均不敏感，預後較差。靶向藥物的獲批是腎癌患者的曙光。索拉非尼是FDA批準第一個用於治療腎癌的分子靶向藥物，此後又陸續批準了6個品種。帕唑帕尼除了可以治療腎癌，還可以用於進展期軟組織肉瘤的治療。目前在中國獲批進口的有索拉非尼、舒尼替尼、依維莫司和阿昔替尼。
其他
其他癌症（包括多發性骨髓瘤、黑色素瘤、基底細胞癌和卵巢癌）的分子靶向藥物，在此就不一一贅述。另外還有兩個不用於腫瘤的替尼類藥物，分別是治療類風濕關節炎的托法替尼和治療骨髓纖維化的魯索替尼。這些藥物中，僅有治療多發性骨髓的硼替佐米在中國已有進口上市，其他均未上市。
多發性骨髓瘤
黑色素瘤
基底細胞癌
卵巢癌
其他
結語
我國癌症發病率和死亡率持續上升，患者人數已超百萬。治療癌症的分子靶向藥物對正常細胞損傷小，具有特異性，是抗腫瘤藥研發的熱點。雖然全球範圍內上市的分子靶向藥物很多，但我們國家僅有13個，患者需求難以滿足。發病率較高的肝癌，結直腸癌，乳腺癌等，可選擇的分子靶向藥物很少，尤其是治療肝癌的僅有1個。因此，分子靶向藥物的研發方興未艾，還有很多領域等著我們去探索。
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