仿製藥仿得太像也是錯：阿斯利康PK瑞迪

阿斯利康研發和生產的耐信，曾經是製藥業最為傳奇的重磅炸彈，該藥可用於治療胃灼熱、胃食管返流病、胃潰瘍和食道損壞，可預防因止痛藥引發的胃病。過去20年中，阿斯利康投入了十幾億美元通過電視、廣播和互聯網廣告打造紫色品牌，使其成為該領域裏最暢銷的處方藥。 這一著名的重磅藥物在2014年5月專利到期，很多製藥企業都計劃開發這一藥物的仿製版。
在2015年，阿斯利康以仿製藥在外觀和顏色上與耐信過於相似為由，向法院起訴印度仿製藥企業Dr.Reddy。
很多業內人士或許沒想到，這其實與FDA近年來希望仿製藥與原研藥在外觀上盡量相似的提法相左。不過，原研藥的外觀普遍都會申請外觀專利，仿製藥向原研藥外觀貼近其中存在的法律風險也不能忽略。
美國商標法一直致力於捍衛對原研藥外觀的專利保護。同時，一個疑問再次被喚起，仿製藥應該和原研藥越像越好？還是要看起來稍微有一些不同？
1 仿製藥不能簡單沿襲原研外觀
FDA《仿製藥片劑、膠囊大小、形狀和其它物理屬性》的指南關注仿製藥功能性問題（該指南草案於2015年6月發布）。
FDA的仿製藥辦公室（OGD）提出仿製藥物理屬性的要求，即要求仿製藥片劑和膠囊在外形、大小上與品牌藥更相似。此外，時任OGD副主任約翰·皮特森博士在FDA網站上發布“仿製藥物理屬性的重要性”，表示仿製藥的外觀與參照藥品（RLD）不同可能存在的風險。
其實，對於仿製藥采取什麽樣的外觀，美國一直沒有專門的要求。
1984年，維克斯曼—哈奇法案獲得通過後，在審評簡略新藥申請（ANDA，AbbreviatedNewDrugApplication）時很少會考慮到這些功能性問題。ANDA同一概念包括產品具有相同的劑型、給藥途徑、規格和活性成分。
國際上，仿製藥與被仿製藥要有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用。至於外觀，並沒有法律規定必須相同。
從仿製藥開發的角度看，如果形狀對一致性研究的影響特別大，那麽形狀就成為一個影響患者依從性的關鍵因素。
為了努力避免商品外觀的侵權問題，仿製藥生產商將他們的仿製產品設計得與所仿製的RLD看起來有所不同。品牌藥公司出於商業或用藥區分性等目的設計獨特的形狀（例如，Valium（地西泮）片劑有一個“V”字在片子中心，或具有獨特形狀和刻痕外形的Desyrel（曲唑酮）片），仿製藥公司通過設計產品不同的形狀避免與這類獨特的特征相衝突。
隨著時間的推進，FDA逐漸意識到仿製產品屬性的這些變化可能影響用藥的順應性或引發關於藥劑師是否能配發合適藥物的問題。
盡管輔有警告標簽以及藥劑師在配發時提供的谘詢或其他信息，這些產品的差異仍可能發生。當產品替換發生時，患者可能質疑顏色、大小或形狀的改變，他們可能會擔心藥物強度錯誤或配發錯誤的藥品。
而片劑與膠囊的大小和形狀會影響產品通過咽喉與食道的過程，並且可能會直接影響患者吞服某種藥品的能力。
相比之下，原研藥上市之初，對於口服製劑的物理特性都要進行相關的研究，畢竟，外觀和包衣對穩定性和溶出曲線都會有影響。因此，原研藥采取的外觀方案一般來說，已經是最佳方案。
從90年代開始，FDA就發現，如果仿製藥與原研藥之間存在巨大差異，將產生安全風險。FDA非常希望仿製藥製造商在生產仿製藥時，能考慮藥物的物理特性。
經過多年的研究，如果在24種物理特性上存在差異，可能會影響患者對藥物治療方案的依從性和可接受性，甚至可能導致用藥差錯。
2 外觀如何發揮作用
麵對阿斯利康的起訴，特拉華州聯邦法院發布對Dr.Reddy公司的臨時禁製令，禁止其銷售阿斯利康藥品耐信的仿製藥，因為仿製藥的顏色與品牌藥產品太過接近。
為了贏得仿製藥市場，Dr.Reddy生產的仿製藥也使用紫色膠囊，於2015年9月推出兩種不同深淺的紫色膠囊。
法官認為，這可能造成其產品與耐信相同或者是阿斯利康授權的仿製藥的假象。這可能會削弱阿斯利康的紫色品牌價值，並且，如果Dr.Reddy's的仿製藥具有安全性問題，也會給品牌藥公司帶來風險。
一直以來，仿製藥要不要模仿外觀一直是個大問題，以往，仿製藥公司主要通過使用不同的顏色和大小來避免外觀專利侵權的風險。
據估計，美國有超過1600萬人存在吞咽困難，對於這些病人，服用片劑和膠囊劑變得非常具有挑戰性。
有調查表明，超過40%的美國人遭受著藥品吞服問題的困擾。在存在吞咽困難的病人中，約1/4的病人向醫生抱怨這種情況，8%的病人承認漏服過藥品，4%的病人甚至終止治療。吞咽困難病人抱怨的主要問題是藥品的尺寸過大。
FDA提出的建議是，患者吞服仿製藥片劑和膠囊時遇到的困難，可以通過對品牌藥和仿製藥之間的尺寸差異進行製約來解決。從某種意義上，FDA希望晚上市的仿製藥能夠擁有更小的尺寸。
FDA還表示，仿製藥產品應該在形狀上與參照藥物相似。其提出的具體建議包括，如果品牌藥的最大尺寸小於17毫米，那麽，仿製藥的尺寸不得超過原研藥產品的20%，其容積不得超過原研藥產品的40%。不過，當作為參照物的品牌藥直徑小於8毫米時，仿製藥的大小被允許有一定的靈活性。
3 仿製藥也要有獨特外觀
相比之下，市場上的其它耐信仿製藥都不是紫色，梯瓦的膠囊是綠色和藍色，邁蘭的膠囊是白色。法院稱，Dr.Reddy's的膠囊雖然與阿斯利康的版本“不完全相同”，但仍可以使患者感到困惑。
也有公司遵循另一種做法：輝瑞公司自2014年5月起開始銷售耐信的非處方授權版本，稱為Nexium24HR。輝瑞的藥品外觀是紫色和金色的膠囊，與阿斯利康的耐信幾近相同，並且在以紫色為主的網站上宣傳產品。輝瑞也同意向阿斯利康支付2.5億美元和特許權使用費，以獲得銷售藥品和使用紫色品牌化的權利。
隨著耐信最關鍵的專利94190335.4的到期，阿斯利康2011年10月決定與各國仿製藥廠家簽訂協議，廠家與其達成合作意向，並付一定金額的專利使用費，即可繼續生產埃索美拉唑通用名藥物。
在阿斯利康和DrReddy’s的官司的結果影響下，FDA仿製藥審批的機製也開始進行調整，如果專家組認為一種已經獲得批準的非品牌藥丸或膠囊的形狀可能會對公眾健康構成風險，那麽，其將會通知ANDA的擁有者。
在當前的法規下，仿製藥廠家需支付外觀的專利費來獲得品牌廠家的授權，或者自己開發全新又能保證安全的外觀。不論如此，要想保證患者的依從性和安全性，8毫米是一個臨界點。
曾經有專家進行了研究，比較了8毫米圓片、11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片，發現8毫米圓片的通過時間明顯短於11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片。
盡管關於片劑大小對吞咽時食道的研究不多，但是可以肯定的是隨著尺寸的增加，它們通過食道的難度也增加。對於仿製藥廠家來說，在不侵犯原研藥外觀專利的情況下，開發小於8毫米圓片的仿製藥片劑和膠囊劑是順利通過FDA外觀審批的關鍵。