卵巢癌新藥有望提早獲得FDA上市批準

日前，Clovis Oncology公司公布的監管文件顯示，美國FDA準備跳過征集外部專家組成顧問委員會討論該公司的新藥申請(New Drug Application, NDA) 這一步驟。Clovis Oncology公司的新藥名為rucaparib，其適用對象為攜帶含BRCA基因惡性突變、並且已經接受過兩種以上化療的晚期卵巢癌患者。
Rucaparib的新藥申請於8月23日被FDA接受，並且被授予優先審查(Priority Review)資格。早在2015年4月rucaparib就獲得了FDA的突破性療法認定。這些跡象表明，Rucaparib有可能提早獲得FDA批準，成為治療晚期卵巢瘤的個性化療法中的一支生力軍。
由於卵巢癌在癌症初期時的症狀不明顯，導致80％～85％的患者在確診並開始治療之前腫瘤已經轉移到身體的其它部位。這大大增加了治療難度和死亡率。卵巢癌致死人數在所有癌症中排第五，因卵巢癌導致的死亡多餘其它任何一種婦女生殖係統中發生的癌症。有四分之一的卵巢癌患者身上攜帶有BRCA基因的突變，這一特殊患者群體需要有針對性的個體化療法。
Clovis公司開發的rucaparib是一種抑製PARP1、PARP2和PARP3功能的口服小分子抑製劑。PARP蛋白的功能是啟動細胞內DNA修複機製來修複DNA受到的損傷。人體細胞中的DNA會由於受到不同環境因素的攻擊而產生DNA損傷，如果這些損傷得不到修複，積累到一定程度時會引發細胞凋亡。BRCA基因編碼蛋白的功能是通過另外一條途徑修複DNA損傷。PARP和BRCA蛋白在修複DNA損傷的過程中可以起到互補的作用。而在攜帶BRCA基因突變的卵巢癌細胞中，由BRCA蛋白媒介的DNA損傷修複機製已經遭到破壞，如果同時抑製PARP引導的DNA修複機製，癌細胞將非常容易積累DNA損傷，從而導致細胞凋亡。這就是rucaparib殺傷癌細胞的作用機理。
Rucaparib的作用機理也意味著需要有伴隨診斷(Companion Diagnostics)測試來發現那些攜帶有BRCA基因突變，最可能對rucaparib療法產生反應的患者。為此，Clovis公司與藥明康德合作夥伴 Foundation Medicine 公司合作開發了名為CDXBRCA的伴隨診斷測試。Foundation Medicine於今年6月向FDA遞交了這項伴隨診斷測試的上市前批準申請(Premarket Approval Application, PMA)。這樣rucaparib這一個體化療法與它的伴隨診斷可能在接近的時間段獲得FDA的批準。
除了用於治療含有BRCA基因突變的卵巢癌以外，Clovis公司也在積極探索使用rucaparib治療含有同源重組缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD)的腫瘤。同源重組也是修複DNA損傷的重要方式，含有HRD 的腫瘤細胞可能對rucaparib更為敏感。這方麵的研究將擴展rucaparib的適用範圍。
 
參考資料：
[1] FDA ACCEPTS CLOVIS ONCOLOGY’S NEW DRUG APPLICATION FOR RUCAPARIB FOR PRIORITY REVIEW FOR THE TREATMENT OF ADVANCED MUTANT BRCA OVARIAN CANCER
[2] Clovis soars on FDA decision to bypass panel for cancer candidate
[3] Clovis Oncology官方網站