2017醫藥與生物科技領域的7大變化

2017-10-31

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在今年的醫藥與生物科技領域，發生了這些變化。第一，中國加入ICH：直麵過往之痛，迎接行業巨變;第二，堅持終得回報：瘋狂的CRO正在瘋狂的IPO;第三，生物醫藥巨頭公司的養成;第四，進擊的巨人(T cell fight back)：開啟人類對抗癌症的新紀元;第五，Data As A Service：為生命計算;第六，生命時代的風口：從技術驅動到應用驅動;第七，我們今天所做的無上光榮：中國生命科學VC/PE持續爆發。

2017年是世界生命科學在不同領域開疆拓土，大放異彩的一年。大數據驅動的新藥研發正在顛覆傳統、細胞免疫治療實現曆史性突破，基因編輯從科學走向技術、還有被生物學家承包的諾貝爾盛宴，生命科學的發展不但極大的豐富了人類對生命真相的認知，同時也在生活的方方麵麵為我們點燃了一盞明燈。

縱觀行業，華大基因曆經十八年風雨得以成功上市，在連拉19個漲停背後是中國在前沿技術與高精尖儀器製造領域的“國家意誌”;回顧曆史，我們的基礎工業在陣痛中成長;著眼當下，中國的生命科學基礎研究正在改變世界的格局;展望未來，我們的醫藥與生物科技從曾經的旁觀者逐漸成為全球化競爭的參與者。

雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越。在燒錢的生物醫藥領域，情懷和回報正在快速進入平衡期。對行業專業而深刻的理解，理性的選擇，篤定的堅持，會給這顆無論做投資還是創業的拳拳赤子之心帶來最好的回報。

以下，供你參考。

第一論朝局：既往不戀，著眼當下，乘風新藥政，新醫改

中國加入ICH：直麵過往之痛，迎接行業巨變

2017年6月2日，中國正式加入ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)，醫藥科研人員喜極而泣有之，傳統製藥企業哭天搶地有之，但是可以肯定的是整個行業的希望之火被迅速點燃。長遠來看，中國加入ICH，是中國醫藥行業一次重要的曆史性轉折點，以此為契機進一步融入國際競爭格局，對整個產業鏈來說都是一次提升和飛躍。但從短期來看，意味著本土企業要在非常短的時間把各類標準提升至國際水準，這期間勢必將會淘汰一些跟不上發展的傳統企業。

我們歡呼雀躍之際，先看一個令人沮喪的事實。

2016年中國的銷售TOP20藥品，有6個中藥注射液(珍愛生命遠離中藥注射液);還有2個輔助藥物(吃不吃的區別是你花錢了);還有一個風口浪尖的滴丸(你懂的，它在美國的臨床III期即將走向終點，誰在說謊，誰在穿著皇帝的新裝，終會揭曉)，另一個是由於作用靶點錯誤，在美國和加拿大早已退市，美國很多80後醫生都不知道這個藥曾經存在於世，而在中國卻是阿片類鎮痛藥的龍頭老大，年銷售額數十億。剩下的10個，有8個是國外大藥廠的，唯二幸存的是天晴和海靈，他們的藥的年齡甚至比我還大。作為市場規模僅次於美國與歐盟五國的較大新興市場，我們的醫藥創新和工業化土壤之貧瘠，超乎想象。其中一個原因是國內的醫藥從業人員多是科學家，缺少工程化、商業化的高手，所以看中國的醫藥研究，比如發的paper數量，會產生一個幻覺——我們已經處在世界前列，但是冷靜觀察產業化情況和醫藥公司實力，其實還是一個三流水平。但是有差距就意味著有機會。

2016年中國的銷售TOP20藥品

無論是加入ICH還是今年10月8日公布的36條新藥政，誰會是較大的受益者?

首先較大的受益者肯定是國內的患者，他們可以比過去更快用上國外的新藥，舉個例子，今年3月阿斯利康最新的肺癌靶向藥泰瑞莎Tagrisso(奧希替尼，AZD9291)在中國獲批，這款中國患者望眼欲穿的針對T790M突變的非小細胞肺癌(NSCLC)神藥距離其在美國獲批也隻晚了15個月，創了進口藥在中國上市速度的記錄。

第二是國內創新型醫藥研發外包公司， CRO， CMO、CSO等整個產業鏈都將融入全球化的競爭格局，更高效的參與全球協作體係。

第三是我們的製藥工業，中國想成為一個醫藥強國，不能隻盯著國內的一畝三分地，必須像其他行業一樣走出國門， ICH正如同一扇傳送門，有機會將中國新藥輸送給世界，變成世界新藥。

最後就是中國原創新藥的研發能力，一係列的改革會促使中國的研發企業在早期就參與到全球創新性研發活動中去，並且按照國際通用的標準去保護和強化自主知識產權，尊重規則，並嚴格要求我們的質量體係與國際接軌，進而促進中國的創新能力的提高。

是不是快激動的哭了?但需要認清的是中國要從一個製藥大國走向醫藥強國，可能需要我們整整一代人的努力。

第二起風了：展望未來，行業正在發生變革，創新型企業機遇與挑戰並存

堅持終得回報：瘋狂的CRO正在瘋狂的IPO

大約在十五年前，任何場合下都特別敢說英語的印度人，在軟件外包上在世界麵前露盡了臉，但今天，在醫藥研發外包上，中國企業再沒給印度半點機會。

在政策和資本的推動下，今年藥明康德、康龍化成等CRO公司相繼遞交了IPO申報，昭衍新藥也完成主板上市。其中藥明康德集團旗下化學CMO公司合全藥業，早在2015年新三板上市，一舉成為新三板最貴的公司之一，市值190億;生物CMO公司藥明生物，2017年6月在港交所上市，市值460億;基因大數據公司明碼生物在今年5月和9月連續獲得兩筆總額2.9億美金的巨額融資。回想兩年前藥明康德在美國退市的時候，市值隻有區區30億美金，充其量也就200億人民幣不到，但是按現在這套路藥明康德集團整體的市值早已衝破千億，一騎絕塵。

所以二級市場的分析師這樣評價這個行業：中國的CRO裏麵隻有兩類公司，一種是已經上市的，另一種是正奔在上市路上的。

回顧曆史，2001年中國加入世貿組織後，國際化程度與創新環境日益優化，中國聚集了大量優秀的技術人才同時憑借臨床實驗成本的優勢，跨國製藥企業開始在中國設立研發中心，他們的意圖在於吸納本土高科技人才，降低研發成本，並在全球增長最快的藥品市場擴大自己的地盤。

然而近兩年，跨國藥企開始關閉早年在中國設立的研發中心。2015年，艾伯維關閉中國的腎病研發中心;2016年9月，諾華解散中國生物研發部門;羅氏削減中國生物藥研發團隊。2017年10月和11月，禮來和GSK也解散了他們上海張江的臨床前研究實驗室。跨國藥企在中國研發中心的裁撤，正體現了跨國製藥企業藥物研發模式的調整，從"內向型研發"向"外向型、協作研發"的轉變。

In China For China, In China For Global,一直是跨國製藥巨頭立足中國的根本目的，十數年前的初衷依然不改。站在過去看現在，十餘年的發展，中國的醫藥創新正在呈現星火燎原之勢;站在現在看未來，為了改變國內以仿製藥為主的現狀，中國政府大力提倡創新藥企業的發展，隨著資本市場對高科技密集型CRO企業的認可，中國的CRO行業進入爆發期，同時各大跨國製藥企業十餘年來間接為中國培養了大量研發人才，隨著研發中心的裁撤與削減，這類人才勢必將回歸本土企業。再加上各類醫藥研發組織、協會的成立與活動，一線臨床醫生再加上專業的投資人對產業的推動作用。整個行業應景了那句詩，十年征途路千回，日暮晨星總朝東。

我們有理由相信創新藥以及與之相關的產業鏈將是未來十年國內健康產業投資重要、彈性大的主線。

第三我國創新藥發展國際化、合作化和多元化模式初露鋒芒

生物醫藥巨頭公司的養成

十幾年前，第一代回國創業的生物醫藥海歸通常效仿跨國藥企的發展模式，走自主研發的道路，這也是一條注定漫長、寂寞、困難重重、風險重重之路，所謂一將功成萬骨枯來形容這樣的創新藥發展路徑一點都不為過。代表企業有貝達藥業、君實生物、微芯生物、和記黃埔等。他們無論是從仿製藥經過仿創結合再到創新藥的路徑，還是me-too，亦或是first-in-class，都是我國醫藥創新曆史中的璀璨明珠，無論成敗都是行業的瑰寶。即使到今天很多轉型中的大型藥企依然執著於此，這些倔強的中國力量正在托起中國醫藥的未來。

不過有數據顯示，近十年全球上市的重磅新藥有60%以上是大型藥企從有較強研發能力的小型Biotech買來的。通常小型研發企業是基於Pick the winner的套路，他們更有精力去充分挖掘一個藥品的臨床潛力和未來。同時跨國製藥公司在新藥研發階段對各個項目的取舍、研發重心的轉移等原因而需要放棄的項目中存在很多有開發潛質的品種，國內企業對品種的引進許多時候也是源於共同開發國內市場，因此品種的引進再開發都是一條相對更加有效率的捷徑。

近十年全球上市的重磅新藥有60%是跨國藥企從小型研發公司買來的

適合創業公司的全新商業模式license in+CRO+VC

作為最具代表的中國新生代創新藥企業，再鼎醫藥2014年創立之時就拿到了紅杉、啟明、 KPCB等機構3000萬美元的天使投資，2014年、2016年又分別完成的3000萬美元A輪和1億美元B輪融資。目前，再鼎醫藥已經引進了來自優時比、韓美、賽諾菲的7款藥物進行臨床前或臨床階段的開發，再鼎將負責這些藥物未來所有的開發、注冊及商業推廣，賣方獲得預付款、裏程金和分層銷售分成等。2017年9月29日，再鼎醫藥在美國納斯達克正式IPO，募集的資金主要將用來完成三款藥物在中國的Ⅱ期或III期臨床試驗，以及license in新產品來推進和擴大公司管線，他們特別關注的產品是全球獨占性開發和商業化權益產品。采用全新商業模式license in/IP+CRO+VC進行新藥研發，再鼎是國內效率較高的一家新銳公司。

大數據+基因組學指導新藥再生和價值重建

後基因組和大數據時代，最先起飛的一定是新藥研發，畢竟沿著傳統的研發套路越來越慢了。在靶向藥為主導的今天，同是創業公司的索元生物的商業模式與再鼎醫藥不太一樣，索元是從國際大藥廠引進經過臨床後期試驗證明過安全性且顯示對部分患者有效，卻在放大臨床試驗後失敗的藥物，利用特定的生物標記技術加上大數據分析算法重新篩選入組患者，並且重新開展臨床試驗。按照這個套路之前臨床Ⅱ期數據過硬，Ⅲ期死掉的藥物都可以拿來篩一篩，會得到一些小而美的藥物，也說不定能敲開一些頑疾的治療之門。

LAM Therapeutics是跟索元生物類似的大數據驅動的新藥研發公司。LAM將患者、人工智能技術與新一代基因測序技術高效結合起來。在臨床試驗設計中他們通過分析患者的基因組學與蛋白質組學數據，將相關藥物與正確的患者匹配，來提高臨床試驗的效率與準確率，大大縮短新藥研發周期。2017年4月，公司LAM Therapeutics完成了5800萬美元C輪融資。值得一提的是，LAM Therapeutics的創始人之一是世界上第一台半導體測序儀PGM的發明人Jonathan Rothberg博士，是科研界獨樹一幟的傳奇，也是叱吒風雲的商業大腕，他曾先後創立了5家生命科學公司，被稱為“生物科技領域的喬布斯”。Jonathan Rothberg博士的成就無疑給正在迷茫的中國的科學家指明了一條道路，當科學成為技術，才是科研的真正的目的，也唯有將技術商業化，才是產業之幸。

第四進擊的巨人(T cell fight back)：開啟人類對抗癌症的新紀元

2017年8月30日是一個注定要寫進世界編年史的日子。這一天，美國FDA批準諾華的CTL019上市，商品名為Kymriah。這是全球第一款獲批的CAR-T療法，用於治療25歲以下急性B淋巴細胞白血病(ALL)複發性和難治性患者。

2017年10月19日，美國FDA批準了KATE公司(今年KATE被洋豪Gilead公司斥資 119億美金收購)的CAR-T療法Yescarta上市，用於治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這是全球首款獲準上市的針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是美國第二個獲批上市的CAR-T療法。

就是這麽牛逼閃閃的技術!這預示著人類在戰勝癌症的道路上取得了前所未有的成功。我們最終是有可能戰勝腫瘤的，盡管現在的技術有很多瓶頸和局限(比如Kymriah隻針對晚期B急淋，而我們所熟悉的春晚福娃得的是急性髓細胞白血病，Kymriah救不了他)，但這個未來是可以預期的(也是在今年，在一個針對急性髓細胞白血病的臨床試驗中，使用Celyad公司的靶向NKG2D的CAR-T治療，病人出現了完全緩解的成功案例!)。

美國第一個CAR-T和第二個CAR-T已經正式批準了，一個波瀾壯闊的時代已經來臨，那引領世界精準醫學發展腳步的中國的情況怎麽樣呢?

截至目前，在ClinicalTrials.gov 公布的CAR-T臨床試驗，在美國開展的有63個，而在中國開展的有110個。光看數量的話，中國比美國還強!事實果真如此美好嗎?

當然不是!因為中國現在做的這些CAR-T臨床研究產生的數據都不能作為正式的臨床試驗數據用來進行CFDA申報!(我已經看到一大波仰望星空的投資人和CAR-T技術創業者正向我舉起拳頭。)

因為中國的CAR-T等細胞治療作為藥品申報的政策還沒有正式出台，隻有等《細胞製品研究與評價技術指導原則》的正式頒布(2015年，衛計委和中國食藥局聯合發布了《幹細胞臨床研究管理辦法》。該辦法規定CAR-T將按照藥品而不是第三類醫療技術來監管;2016年底，國家藥品審評中心發布《細胞製品研究與評價技術指導原則》的征求意見稿，隻有等意見稿變成明文政策並正式發布之後，中國CAR-T作為藥品審批流程和標準才會有一個清晰的路徑)，CFDA才能接受第一個CAR-T新藥臨床試驗申請，並開展正式的藥物臨床試驗，作為藥物的CAR-T才有可能在中國獲批上市。

雖然道阻且艱，但是我們不能否認，免疫治療曆經百年發展終由“配角”成為“主角”。在前沿醫療技術領域，監管強，技術發展快，很多時候，技術的進步和服務模式的進步超過了監管改變的速度，具有戰略發展眼光的投資人應該在一些尖端的領域做出布局，而不是去投那些挑戰政策底線的項目。

互聯網時代自帶流量的炒作可以讓人爆紅，但唯有新的科學突破和技術進步，才可以救人於水火並永遠被曆史銘記。

第五 Data As A Service：為生命計算

從誕生之日起就注定叱詫風雲的23andme今年又獲了得2.5億美元的E輪融資，本次領投的是紅杉資本，這是繼2015年10月1.15億美元的又一筆巨額融資。

2017年9月11日，23andme聯合生物醫藥世界巨頭基因泰克(Genentech)在Nature 子刊Nature Genetics上發表論文，通過對六千多名帕金森患者和三十萬名正常人的進行全基因組關聯分析，發現了17個新的與帕金森症相關的風險基因位點。也是在9月，辛辛那提兒童醫院醫學中心和挪威公共健康中心的研究人員在The New England Journal of Medicine( NEJM)上發表基於四萬多份23andme用戶的全基因組數據信息的研究成果，科研人員發現了6個與早產與流產高度相關SNP (Single Nucleotide Polymorphism,單核苷酸多態性)位點。這些候選基因的功能研究將用來確定相關致病基因和潛在的治療靶點，從而推動相關藥物的研發工作。目前，23andme的核心商業模式正在從單純的DCT基因檢測服務公司向大數據驅動的新藥研發公司華麗轉身，一如創始人Anne Wojcicki在十五年前在天使輪融資BP上告訴投資人的那樣。

23andme的轉型開啟了一個Data As A Service的新時代，隨著從個體化健康到個體化藥物研發的時代大幕揭開，人體數據的價值從概念炒作到價值落地與增值，23andme無疑是行業的領導者。公司基於龐大的用戶數據庫，加上基因型和表型、生活習慣等多維度數據的高效組合，在國際頂級期刊上發文如同灌水，充分驗證了他們一直秉承的商業驅動研究的理念在前沿科研領域的可行性。

截至2017年中國的基因測序公司已經突破一千家，同質化競爭，缺少核心技術是整個行業麵臨洗牌的主要原因。我們相信那些具有科研沉澱、具有較強生物信息分析能力，還能夠有效結合臨床數據的企業將有機會成為中國精準醫學的中堅力量。

第六生命時代的風口：從技術驅動到應用驅動

今年3月，美國eGenesis公司宣布獲得由 Biomatics Capital 和 ARCH Venture Partners領投的3800萬美元A輪投資。eGenesis是由哈佛遺傳學教授 George Church 和他來自中國的博士後楊璐菡創立，公司的核心技術是使用基因編輯工具 CRISPR-Cas9使豬內源性逆轉錄病毒基因失活，再將豬體內的器官移植到人體內，並推動異種器官移植臨床應用。今年8月，楊璐菡、George Church聯合中國雲南農業大學的科研人員在Science上發表論文，宣布他們獲得了世界首批內源性逆轉錄病毒基因失活的幼豬。

CRISPR-Cas9的出現，相當於讓我們對生命的認識從泥板刻字時代飛躍到了用 Word 編輯文字的時代。我們不否認醫學將是重要領域，但需要更長的路。基因編輯在非醫療領域的應用主要集中在農業、能源、環保材料等領域。離我們最近的當屬農業，比如我們對優質農產品的多重要求，要靠多基因位點的編輯實現;再比如許多植物通常有好幾套染色體，改變一個基因需要批量處理它在多個染色體上的拷貝，而這些正是這項技術獨有的能力。和傳統的轉基因方法不同，目前大多數 CRISPR 在農業改良上的應用都是對基因的敲除，並沒有引入外源性的基因，這就減少了對安全性的擔憂與爭議。

今年10月23日，中科院動物所聯合中國農業大學的研究人員在PNAS發表論文，利用CRISPR/Cas9技術，向豬的基因組內插入一個解耦聯蛋白基因(UCP1)，經過基因改造的豬瘦肉率顯著提高，比正常豬脂肪少24%，豬的抗寒能力也得到提高。值得一提的是該工作發表後，受到了美國國家公共電台、中國新華社、Science等知名媒體或雜誌的關注。美國國家公共電台在題為“CRISPR Bacon: Chinese Scientists Create Genetically Modified Low-Fat Pigs”的文章中引述美國科學院院士、密蘇裏大學Michael Roberts教授的評論，該評論談到“中國科學家的這項工作十分重要，在提升這些豬肉產量的同時還提供了一種改善動物福利的方式”。

目前國外的大公司紛紛推出基因編輯產品上市計劃，再加上公眾的接受過程和可能的 FDA 谘詢過程，3-5年就可能迎來發展的高峰。反觀中國，雖然我們的研發也走在前列，但是中國有可能把 CRISPR 的監管劃歸轉基因監管體係，這將會牽製商業化的進程。

然而，青山遮不住，畢竟東流去。基因編輯無疑是生命時代的風口，在這個前沿領域中國必須發出自己的聲音，還是那句話，你不幹，別人也會幹。