細看2016年FDA批準新藥

2016年，FDA下屬CDER共批準了22個新分子實體，包括：15個NDA、7個BLA。這個數字為2008年來新低，數字背後是小分子新藥銳減，生物製品則熱度不減。CBER則批準了4個新藥（新分子實體），包括2個凝血因子Ⅷ藥物Kovaltry和Afstyla、凝血因子Ⅸ藥物Idelvion和口服霍亂疫苗Vaxchora。

22個新分子實體（CDER）

2016年，FDA下屬CDER共批準了22個新分子實體，包括：15個NDA、7個BLA。這個數字為2008年來新低，數字背後是小分子新藥銳減，生物製品則熱度不減。CBER則批準了4個新藥（新分子實體），包括2個凝血因子Ⅷ藥物Kovaltry和Afstyla、凝血因子Ⅸ藥物Idelvion和口服霍亂疫苗Vaxchora。

盡管數量不多，但2016年獲批的新藥質量頗高：包括首個真正意義上的蛋白相互作用抑製劑（PPI）Venclexta、首個PD-L1抗體Tecentriq等。抗體藥物的表現更是讓人眼前一亮，包括抗菌抗體（3個）、哮喘抗體等，適應症更加廣泛，再次體現了抗體藥物的巨大潛在應用價值。
　　
企業方麵，羅氏、默沙東、禮來、百健各有2個新藥獲批，艾伯維、賽諾菲、吉利德、梯瓦等巨頭各有1個新藥獲批，還有不少中小藥企亦有斬獲。
　　

抗感染、抗腫瘤、神經係仍是熱點

從治療領域來看，2016年FDA批準新藥包括：
4個抗腫瘤藥物：CLL藥物Venclexta、膀胱癌/肺癌藥物Tecentriq和軟組織肉瘤藥物Lartruvo；
4個抗感染藥物：抗丙肝藥物Zepatier、Epclusa，抗炭疽熱藥物Anthim 和抗艱難梭菌感染藥物Zinplava；
3個神經係統藥物：抗癲癇藥物Briviact、帕金森精神病藥物Nuplazid和多發性硬化症藥物Zinbryta；
此外，免疫學實際上有2個藥物：銀屑病藥物Taltz和哮喘藥物Cinqair（作用機製為免疫調節，歸為呼吸係統藥物）。

新發放3張優先審評券

從2007年設立優先審評券製度以來，至2016年底，FDA共發放12張優先審評券，其中有3張是在2016年發出。PaxVax的霍亂疫苗Vaxchora在2016年6月10日獲批，獲得FDA發放的第10張優先審評券；Sarepta的杜氏肌營養不良症藥物Exondys 51於2016年9月19日獲批，獲得FDA發放的第11張優先審評券；百健和Ionis聯合開發的脊髓性肌肉萎縮症藥物Spinraza於2016年12月23日獲批，獲得FDA發放的第12張優先審評券。如果沒有國會通過立法延遲，兒科優先審評券將於2016年12月底截止，Spinraza算是成功搭上了兒科優先審評券的末班車。
　　
隨著新藥研發競爭日益激烈，一紙優先審評券的價格可謂水漲船高。United在2015年轉讓給艾伯維的優先審評券達到了驚人的3.45億美元的價格。優先審評券設立的本意是為了促進熱帶病藥物的研發，後來在2012年增加了兒科罕見病。從實際情況來看，兒科優先券發放數量（8張）遠大於熱帶病（4張）。從市場角度看，熱帶病多在不發達地區常見，這也是熱帶病藥物研發更不活躍的主要原因。當然，優先審評券對於該類藥物的研發仍有著明顯的促進效果。　　
　　

3個生物類似藥獲批　

生物類似藥並非新藥，但2016年是具有裏程碑意義的一年，FDA共批準了3個抗體類似藥，是整個抗體藥物領域轉折點意義的一年。　
2016年，FDA共批準了3個生物類似藥：Celltrion的Inflectra（參照藥為Remicade）、山德士的Erelzi（參照藥為Enbrel）和安進的Amjevita（參照藥為Humira）。
FDA在生物類似藥的監管方麵起步較晚，但近兩年進展迅速，畢竟這是全球最大的藥物市場。2016年，FDA接連批準了3個生物類似藥，在這3個案例中，也給更多布局生物類似藥研發的企業許多可供借鑒的經驗。從理化相似性評估策略、製劑專利規避、臨床適應症選擇/適應症拓展策略、知識產權糾紛等方麵，都給後來者提供了更多參考。

26個新藥點兵（CDER+CBER）>>>　

Zepatier
Zepatier是一種口服丙肝藥組合，靶向NS5A，和NS3/4A。適應症為基因1、4型丙肝，2016年前三個季度銷售額分別為5000萬、1.12億、1.64億美元。目前丙肝領域最暢銷藥物依次為：Harvoni、Sovaldi、Epclusa、Viekira Pak、Daklinza、Zepatier。
　　　　
Briviact
左乙拉西坦曾是最暢銷的抗癲癇藥物，布瓦西坦（Briviact）與左乙拉西坦結構相似，SV2A結合力增強10倍，為新一代抗癲癇藥物，其生物利用度更高、達峰時間段，市場前景看好。
　　　　
Anthim
Anthim是2016年首個獲批的抗體藥，靶點為炭疽杆菌的保護性抗原PA。由於適應症為炭疽熱，沒有進行人體藥效學試驗，但進行了320名健康誌願者的安全性試驗，證實安全性良好。
　　　　
Taltz
Taltz是一種靶向IL-17A的單克隆抗體藥物，為同類藥物的second-in-class，該類藥物中首個獲批的是諾華的Cosentyx。
IL-17抗體被證實是療效明顯勝過Enbrel的自身免疫病藥物，2016年Cosentyx銷售額將突破億美元，Taltz上市前兩個季度銷售額分別為1900萬美元、3300萬美元。
　　　　
Cinqair
近年來炎症反應在哮喘適應症中的機理研究逐步深入，催生了很多相應靶點抗體藥物的開發。Cinqair是FDA批準的第二個IL-5抗體，第一個為GSK開發的Nucala，後者於2015年11月獲批。
　　　　
Defitelio
Defitelio是從豬小腸提取的寡核苷酸混合物，治療費用為4.7萬美元/人年。由於製備工藝的專利僅保護到2017年，爵士製藥申請了分析方法專利將保護期延至2032年。2015年，Defitelio在歐洲市場的銷售額為7000萬美元，隨著美國市場的進入，其銷售額在2016年前三季度達到8000萬美元，成為爵士製藥旗下第三暢銷藥物。
　　　　
Venclexta
Venclexta的獲批對於新藥研發具有裏程碑意義，因為其突破了傳統藥物化學的限製，是第一個真正意義上的蛋白相互作用（PPI）抑製劑。Venclexta是一種每日一次的口服藥物，適用於采用FDA批準的一款伴隨診斷試劑盒Vysis CLL FISH探針試劑盒確認為存在17p刪除突變的CLL患者。
　　　　
Nuplazid
Nuplazid是一種血清素受體反相激動劑，靶向5-HT2A受體，降低其活性，從而減少中樞神經係統的興奮程度。Nuplazid也是首個獲批用於治療出現幻覺/妄想等精神疾病的帕金森症藥物。
　　　　
Tecentriq
Tecentriq是首個獲批的PD-L1抗體藥物，這也是30年來針對轉移尿路上皮癌的首個新藥。10月18日，FDA批準Tecentriq用於轉移性非小細胞肺癌。至此，形成PD-1/PD-L1三足鼎立的局麵。
　　　　
Zinbryta
Zinbryta的活性成分為CD25抗體Daclizumab（達利珠單抗），用於多發性硬化症。實際上，達利珠單抗並非一種新分子實體，1997年羅氏開發了達利珠單抗，用於器官移植的免疫抑製，以商品名Zenapax上市，由於銷售表現不佳在2009年退市。百健在前者基礎上針對新的適應症進行了有目的的工藝創新，得到了糖基化修飾一致性更好、ADCC活性更低的高產達利珠單抗。
　　　　
Ocaliva
Ocaliva（奧貝膽酸）在熊脫氧膽酸基礎上優化開發的me-better藥物，用於治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。與熊脫氧膽酸相比，奧貝膽酸增加了FXR結合活性，因而藥物活性更高、劑量更低。
　　　　
Axumin
Axumin為正電子發射計算機斷層顯像（PET）試劑，用於診斷患者前列腺特異性抗原（PSA）的升高，從而檢測前列腺複發的可能性。
　　　　
Netspot
Netspot是一種镓68-donatate放射性注射劑，用於PET掃描城鄉。FDA批準Netspot用於檢測一種罕見神經內分泌腫瘤。
　　　　
Epclusa
Epclusa是一種治療丙肝複方製劑，活性成分包括靶向NS5B和NS5A。Epclusa可用於全部6種基因型丙肝患者，市場潛力巨大，上市第二季度銷售額即達到6.4億美元，成為僅次於Harvoni、Sovaldi的第三暢銷丙肝藥物。預計後續很快超過Sovaldi。
　　　　
Xiidra
Xiidra用於治療幹眼症，是一種特異性結合LFA-3的小分子，阻斷LFA-3與ICAM-1的相互作用，而ICAM-1常在幹眼症患者過度表達。Xiidra是13年來FDA批準的首個幹眼症藥物。目前市場上最主要的幹眼症藥物為愛兒健的Restasis（環孢黴素），2015年銷售額為13億美元。與Restasis相比，Xiidra起效更快（2周vs 6周），Shire也為Xiidra定下了與Restasis相當的價格，都在5000美元/年左右。預計Xiidra將對Restasis帶來強大衝擊。
　　　　
Adlyxin
Adlyxin的成分為GLP-1受體激動劑利西拉來，該藥物在歐洲以商品名Lyxumia上市。利西拉給藥頻率為一天一次，在強者如林的GLP-1受體激動劑市場很難有所作為。利拉魯肽一直統治市場，一周一次bydureon緊隨其後，近兩年上市的一周一次度拉魯肽又強勢進場，利西拉來並無任何明顯優勢。賽諾菲的布局重點在於推動利西拉來/甘精胰島素複方製劑的開發，其直接競爭對手為諾和諾德的利拉魯肽/德穀胰島素複方製劑。
　　　　
Exondys 51
Exondys51是FDA批準的首個杜氏肌營養不良症藥物，其獲批是近年來FDA批準藥物中最具爭議的。一方麵Exondys51的有效性非常模糊，另一方麵谘詢委員會明確拒絕，在這樣的情況下FDA做出了批準決定，超出市場預料。
　　　　
Lartruvo
Lartruvo靶向PDGFα，與多柔比星聯合治療成人軟組織肉瘤（STS），這是40年來首個療效顯著優於必行單獨用藥的聯合治療方案。
　　　　
Zinplava
Zinplava靶向艱難梭菌的Toxin B，用於治療艱難梭菌感染。艱難梭菌感染往往病情嚴重，複發率高，是後抗生素時代十分棘手的問題，感染率在過去20年間急速上升。
　　　　
Eucrisa
Eucrisa為一種非甾類PDE-4抑製劑，用於治療濕疹。Eucrisa由Anacor開發，今年6月，輝瑞耗資52億美元收購Anacor。輝瑞憑借Enbrel、Xeljanz兩大免疫/炎症產品掌握了大量該領域資源，有望在特異性皮炎（濕疹）領域為Eucrisa迅速擴大市場份額。
　　　　
Rubraca
Rubraca為一種PARP抑製劑，由Clovis開發，成為繼Lynparza後第2個上市的PARP抑製劑，適應症為卵巢癌。Rubraca最初由輝瑞開發，後來由於賽諾菲的IniparibⅢ期失敗，導致PARP的開發蒙上陰影。其他大藥企紛紛脫手，Clovis由此獲得Rucaparib。
　　　　
Spinraza
Spinraza（Nusinersen）為一種反義寡核苷酸藥物，由百健和Ionis聯合開發，用於治療骨髓性肌肉萎縮症。同時，百健獲得了FDA授予的第12張兒科優先審評券。由於兩次延期的兒科優先審評券於2016年12月31日到期，百健這次加速批準可謂是占了大便宜。
　　　　
Idelvion
Idelvion由CSL開發，是第一款白蛋白融合型凝血因子Ⅸ，半衰期延長5倍，與百健上市的首個長效凝血因子Ⅸ（半衰期延長3倍）相比半衰期更長，給藥頻率可達到一周一次，可控後可達到每兩周給藥一次。
　　　　
Kovaltry
Kovaltry是一種新的全長的、未經修飾的凝血因子Ⅷ產品，采用BHK細胞表達，糖基化修飾與內源Ⅷ因子類似，α-Gal和NGNA糖型的比例控製在1%以下。Kovaltry與Kogenate FS結構一致，主要是經過了一係列的生產工藝優化。
　　　　
Afstyla
Afstyla是首個單鏈結構的Ⅷ因子，其半衰期與天然Ⅷ因子類似，但穩定性明顯提高，同時與vWF親和力增強。Afstyla利用CHO細胞表達，輕重鏈連接區有一個新的N-糖基化位點，其他糖基化修飾與內源Ⅷ因子類似。
　　　　
Vaxchora
Vaxchora由百慕大PaxVax Bermuda公司開發，獲得FDA授予的快車道地位和優先審查資格，並獲得一張熱帶病優先審查券。
Vaxchora是一種活的弱毒疫苗，通過單次口服免疫，大約為3盎司液體，旅行者需在前往霍亂受災國家和地區前至少10天服用。Vaxchora的有效性在一項隨機、安慰劑對照、人體研究中得到證實。數據顯示，在Vaxchora免疫10天的受試者中，Vaxchora預防霍亂的有效率達到了90%；在Vaxchora免疫3個月的受試者中，Vaxchora預防霍亂的有效率達80%。