BE密集開展期大考

從《仿製藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》於2012年11月22日麵向社會公開征求意見開始，至今已走過五年時光。麵對2018年年底前完成289個品種一致性評價的時間紅線，開展BE試驗刻不容緩。
然而，緊張的Ⅰ期臨床試驗資源、大幅提升的BE試驗和樣本分析檢測費用，正引發各方參與主體（包括原研/仿製企業、臨床試驗機構、藥品審評審批監管部門等）的深層博弈。

GCP或將影響GDP

今年9月，正大天晴對外宣布成功取得富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的藥品注冊批件，這意味著該藥在國內率先按照“仿製藥質量和療效一致性評價”標準完成了生物等效性研究。記者查閱資料顯示，該藥在CDE公示資料中顯示的BE試驗倫理審查時間為2016年1月，從倫理審查到獲得產品批件，20個月時間不算短。
然而，即便從現在開始計算，到明年年底僅剩13個月時間，留給289個品種的BE試驗時間可謂迫在眉睫。
仿製藥一致性評價已經進入BE臨床試驗資源爭奪的白熱化階段，這一局麵也體現出國內BE臨床試驗機構數量和質量不足給項目落地和推進效率帶來的掣肘。廣東省藥學會藥物臨床試驗專業委員會主任委員楊忠奇坦言：“仿製藥一致性評價工作無疑意味著藥品批文乃至品種市場的‘生死存亡’，不僅企業熱切關注，地方政府也極為重視，以往強調GCP機構的重要價值，現在顯然到了GCP做不好就會直接影響‘GDP’地步，我們的確應該積極主動為行業出一份力。”
政策層麵，要求仿製藥一致性評價品種為化學藥品新注冊分類實施之前批準上市的仿製藥(包括國產仿製藥、進口仿製藥、原研藥品地產化)，強製實施品種為2007年9月1日之前批準的基藥目錄裏的化學仿製口服固體製劑，共289個品種，需在2018年底完成；其餘品種自首家通過一致性評價之後，其他企業同品種原則上3年內完成，未完成不予以注冊。
目前，一致性評價實施關鍵環節包括“參比製劑備案(選擇國家目錄)-處方工藝二次開發(藥學研究)-BE備案-BE試驗-現場考核(省局)-藥檢所複核-一致性評價申報-CFDA審批”。業內人士預計，完成一致性評價整個流程大約需要20～28個月，現在還沒有進入或準備進入BE試驗的品種，將很難如期完成評價工作。

品種考驗BE瓶頸

2017年8月，CFDA發布《關於企業開展289目錄內仿製藥質量和療效一致性評價基本情況信息》，對截至2017年5月23日全國藥企289品種“不放棄、放棄、待定、開展”情況作了匯總報告。
289品種整體不放棄評價率約57%，但開展評價率僅26%。從品種數據可以看出，部分生產企業數量少且市場空間廣闊的品種，企業基本都不會放棄，如硫酸氫氯吡格雷、阿卡波糖片、格列美脲片等；部分生產企業較多的品種，不放棄評價的企業約一半；暫未開展一致性評價的品種，多為CFDA未公布相關參比製劑目錄的品種。
2017年8月，浙江省局公布該省製藥企業上報的160個擬不開展仿製藥質量和療效一致性評價的品種相關信息，這是全國範圍內首次明確提出“擬放棄品種”，相關品種出現最多的依次是頭孢氨苄膠囊、諾氟沙星膠囊、鹽酸雷尼替丁膠囊；隨後，安徽省局公布了538個選擇放棄研究的一致性評價品種，約91%的品種為企業2013年起不在產的品種，48個品種為一致性評價競爭激烈、市場空間有限品種。
如果說此前一段時間大部分藥企的一致性評價工作尚處於參比製劑備案或藥學評價階段，那麽考慮到從BE備案到最終通過一致性評價大約需要一年左右的時間，2017年末和2018年年初“289品種”將進入BE備案及試驗密集開展期，這必然令有限的BE臨床試驗資源加劇承壓，也將讓申辦方藥企更加趨於謹慎。
廣東省中醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任梁偉雄認為，因為現在仿製藥一致性評價的標準要求比較高，時間也比較緊迫，反而導致各方迫於壓力會更加慎重。“我們醫院現在已經做完了一個BE試驗，正在做第二個，申辦方也是非常謹慎，比如我們做的第一個BE試驗，申辦方要求先做一半，看看結果如何再考慮要不要繼續做。”

開放備案摸索前行

為解決BE臨床試驗資源緊張問題，監管部門在政策尺度方麵積極探索“簡政放權”。2017年8月和9月，《關於仿製藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017第100號）及政策解讀文件明確：對生物等效性試驗機構實行備案製管理，BE試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行，CFDA前期已會同衛計委確定了619家臨床試驗機構；如選擇在其他具備條件的機構進行，BE試驗申辦者可聘請具備評估能力的第三方按GCP要求對機構進行評估。
中山大學腫瘤防治中心臨床研究部、國家藥物臨床試驗機構主任洪明晃指出，監管部門、臨床機構、審評機構都會為加快推進一致性評價工作開通路徑，幫助企業解決困難和問題。“廣東有57家藥物臨床試驗機構，全國排第一，但BE臨床試驗經驗不足，這種情況在全國619家機構同樣存在，很多機構別說BE試驗，連普通的藥物臨床試驗都沒做過；監管層麵也考慮到一致性評價大限將至，尺度還是有所緩和，也不要求BE機構單獨備案，現在各地已經開始探索建立第三方評估標準，接下來將盡快推動相關評估工作。”
2017年10月，“兩辦36條”提出臨床試驗機構資格認定改為備案管理；隨後，《藥物臨床試驗機構管理規定（征求意見稿）》進一步細化：“凡符合條件的醫療機構、醫學研究機構和醫藥高等學校及社會力量投資設立的臨床試驗機構均可備案，僅開展藥物臨床試驗相關的生物樣本等分析，不實行備案管理。”
BE試驗競爭激烈，社會力量投資設立第三方臨床試驗或檢測機構同樣引發產業高度關注，越來越多企業開始思考如何借助開放合作的機會提升一致性評價工作效率，並嚐試將企業技術與臨床資源嫁接，合作共建BE臨床試驗病房或分析測試中心，打造一致性評價技術開放平台。
對此，臨床專家保持相對審慎的態度。洪明晃表示，確實有企業找到機構希望共建一致性評價平台或技術聯盟，但往往會有排他性要求，如保證自己企業的項目優先等。“無論是出資還是技術支持，純粹的平台合作本身不存在門檻，但相關細則條款還是要明確，對於不合理條款或不正當競爭，試驗機構還是應當慎重。”