一致性評價核查指導原則四連發

核查要點有哪些？什麽情形“不通過”？
臨床、研發和生產全方位合規，更重視關鍵細節
12月21日，CFDA官網發布了《仿製藥質量和療效一致性評價研究現場核查指導原則（征求意見稿）》《仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則（征求意見稿）》《仿製藥質量和療效一致性評價臨床試驗核查指導原則（征求意見稿）》和《仿製藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則（征求意見稿）》4個指導原則。這4個征求意見稿進一步細化仿製藥質量和療效一致性評價工作申報流程。
從4個征求意見稿的核查要點、判定原則等可以看出，CFDA越來越關注核查中的關鍵細節。特別是：藥品申報中提交的產品生產批次的重要數據完整性；藥品生產過程是否按照藥品申報資料中承諾的要求進行生產；用於生物利用度（或等效性）研究的產品批次或申報提交批次的生產是否遵守GMP；用於生物利用度（或等效性）研究的產品批次或申報提交批次的生產中有無進行處方變更或工藝變更；關鍵臨床試驗用產品批次與新藥申報所提交的批次之間的工藝是否存在顯著差異；公司生產設施是否缺乏生產商業批成品藥或原料藥的能力等。
仿製藥即將進入臨床、研發和生產都追求真實、合規的年代。

對應“工作程序”

這個四個原則對應2016年5月25日CFDA組織發布的《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》（簡稱“工作程序”，下同）比較如下：
研究現場核查指導原則和生產現場檢查指導原則對應“工作程序”第四部分“資料的接收和受理”的研製現場核查和生產現場檢查，此部分內容類似於FDA藥品申報注冊批準前檢查。
臨床試驗核查指導原則和有因檢查指導原則分別對應工作程序第五部分“臨床試驗數據核查”中臨床研究數據的真實性、規範性和完整性的核查，以及核查中心根據一致性評價辦公室在一致性評價技術評審過程中發現的問題所開展的有因核查。

基本要求

研究現場核查指導原則和生產現場核查指導原則基本要求都包括真實性、一致性、數據可靠性和合規性。臨床試驗核查指導原則基本要求包括確保受試者的安全與權益得到保護，確保評價產品的一致性，確保數據的真實性、可靠性和臨床試驗開展的合規性。

核查程序

程序方麵，進口仿製藥品無論是研究現場還是生產現場都有可能要麵臨境外檢查，核查中心將結合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低於30%的企業列入第二年的境外檢查計劃，組織研究現場核查。原則上在每五年內，對所有接收資料的企業的現場檢查覆蓋率達到100%。
有因檢查的程序比較特殊。有因檢查將會在一致性評價的評審過程中發現的問題，一致性評價及其藥品注冊相關的舉報問題，藥品監督管理部門或一致性評價辦公室認為需進行核查的其他情形下啟動。有因檢查重點針對發起的原因開展檢查，可以進行必要的延伸檢查，可以不進行全麵係統的檢查。有因檢查可采取事前通知或不告知的方式開展，也可參照飛行檢查方式開展。必要時，有因檢查將在現場抽取樣品送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構進行複核檢驗。

“通過”“不通過”判定

研究現場核查指導原則、生產現場核查指導原則和臨床試驗核查指導原則的判定結論都有“不通過”判定原則，這三大核查指導原則判定“不批準”共性是發生真實性問題，拒絕、不配合核查，導致無法繼續進行現場核查都將得到“不通過”的判定。僅研究現場核查指導原則和生產現場核查指導原則有“通過”判定。臨床試驗核查指導原則的判定沒有“通過”的判定，除了“不通過”判定外隻有“現場檢查存在下列問題，建議結合該品種的具體審評情況，評判對有效性和安全性指標的影響”的評定結論。
有因檢查比較特別，一切圍繞“因”重點開展檢查，但有“因”檢查的“不通過”具有延續性，當有因檢查的結論為“不通過”時，對應的檢查結論應判定為“不通過”。

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一致性評價相關文件清單

根據《仿製藥質量和療效一致性評價工作程序》（簡稱“工作程序”），一致性評價工作可分為11個部分。2016年5月25日之後，這11個部分對應的文件發布匯總（見下表）可見，目前的文件發布針對從 “國家食品藥品監督管理總局發布評價品種名單”（第一部分）到 “藥品複核檢驗”（第六部分）。實際上，大部分指導原則已經出台，企業應開始有針對性地根據CFDA要求準備資料。